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缬沙坦对映异构体的吸收机制和代谢研究

作　者: 谢晓环
导　师: 孙玉明; 汪晴
学　校: 大连理工大学
专　业: 药物化学
关键词: 缬沙坦对映异构体 Caco-2细胞单层模型转运 P-gp 外排蛋白代谢
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

缬沙坦是一种用于治疗轻中度原发性高血压的药物。药物在体内的过程包括吸收、分布、代谢和排泄四个步骤。手性药物在体内手性环境作用下,在吸收、分布、代谢、和排泄方面都会出现差异。缬沙坦对映异构体的吸收机制的在文献中还未有报道。本文使用人体小肠模型Caco-2细胞单层模型对缬沙坦对映异构体的转运进行了研究,对S-缬沙坦在大鼠体内的代谢进行了考察。为阐明R-与S-缬沙坦体吸收的差异以及缬沙坦在人体内的代谢提供可能的科学依据。Caco-2细胞单层模型中缬沙坦对映异构体转运机制的研究结果表明,在15-800μm。1/L浓度范围内,S-缬沙坦的转运速率在低浓度区15-60μmol/L与底物浓度呈正相关,随着底物浓度继续增加则转运速率的增幅逐渐降低,而R-缬沙坦的转运速率在所考察的浓度范围内与底物浓度呈正相关,故S-缬沙坦在Caco-2单层细胞模型中存在主动转运的机制,R-缬沙坦主要以被动扩散的方式进行转运。S-缬沙坦与R-缬沙坦的表观渗透数在吸收侧和外排侧均具有显著性差异p<0.05,由此说明S-和R-缬沙坦在转运过程中存在明显的立体选择性,且在双向转运过程中均表现为R-缬沙坦的转运速率明显高于S-缬沙坦。P-糖蛋白(P-gp)底物罗丹明123与缬沙坦对映异构体共同作用时,S-对映异构体使得罗丹明123的外排率由升高,表明S-缬沙坦可能诱导激活了P-gp.R-缬沙坦使得罗丹明123的外排率降低,可能是由于R-缬沙坦抑制了P-gp的活性。在代谢研究中,本文采用HPLC-MS/MS法对缬沙坦在大鼠体内的代谢途径进行了研究,除原药外共检测到两种新的代谢产物。推测为葡萄糖醛酸化代谢产物(M1),戊酰基脂肪侧链ω-1位羰基化代谢产物(M2)。缬沙坦灌胃给药后在大鼠体内经尿液、粪便和胆汁三条途径进行排泄,其主要排泄形式为药物原形,另有少量代谢产物的生成。

全文目录

摘要  4-5
Abstract  5-10
1 概述  10-23
  1.1 手性药物立体选择性  10-12
    1.1.1 手性药物  10-11
    1.1.2 药效学立体选择性  11
    1.1.3 手性药物药代动力学立体选择性  11-12
  1.2 Caco-2细胞单层模型  12-18
    1.2.1 口服给药  12-13
    1.2.2 Caco-2细胞单层模型  13
    1.2.3 Caco-2细胞单层模型的优点及应用  13-16
    1.2.4 磷酸糖蛋白  16-18
  1.3 药物代谢  18-21
    1.3.1 一相代谢反应类型和酶系  19-20
    1.3.2 二相代谢反应类型和酶系  20
    1.3.3 影响药物代谢因素  20
    1.3.4 药物代谢的研究意义  20-21
  1.4 缬沙坦的研究现状  21-22
  1.5 立题依据及主要研究内容  22-23
2 Caco-2细胞单层模型的建立  23-27
  2.1 实验材料和方法  23-25
    2.1.1 细胞系  23
    2.1.2 实验材料  23-24
    2.1.3 仪器与设备  24
    2.1.4 溶液配制  24-25
  2.2 细胞培养实验方法  25
  2.3 建立Caco-2细胞单层模型实验方法  25
    2.3.1 培养Caco-2细胞单层模型  25
    2.3.2 Caco-2细胞完整性评价  25
  2.4 结果与讨论  25-27
3 分析方法的建立  27-35
  3.1 实验材料和仪器  27
    3.1.1 实验材料  27
    3.1.2 仪器  27
  3.2 HPLC分析方法的建立  27-31
    3.2.1 色谱条件  27
    3.2.2 分析方法验证  27-28
    3.2.3 结果与讨论  28-31
  3.3 酶联免疫分析仪分析方法的建立  31-35
    3.3.1 分析方法  31
    3.3.2 分析方法验证  31-32
    3.3.3 结果与讨论  32-35
4 缬沙坦对映异构体吸收机理研究  35-44
  4.1 实验材料和仪器  35-37
    4.1.1 实验材料  35
    4.1.2 仪器  35-36
    4.1.3 溶液的配制  36-37
  4.2 实验方法  37-38
    4.2.1 细胞毒性实验(MTT实验)  37
    4.2.2 转运实验  37-38
    4.2.3 不同浓度缬沙坦对映异构体在Caco-2细胞单层模型中的转运  38
    4.2.4 缬沙坦对映异构体对P-gp活性的影响  38
    4.2.5 数据分析与处理  38
  4.3 实验结果与讨论  38-42
    4.3.1 MTT实验  38-39
    4.3.2 缬沙坦对映异构体在Caco-2细胞中的转运方式  39-40
    4.3.3 缬沙坦对映异构体在转运中的立体选择性  40-41
    4.3.4 缬沙坦对映异构体中的转运特性  41-42
    4.3.5 缬沙坦对映异构体对P-gp活性的影响  42
  4.4 本章小结  42-44
5 S-缬沙坦在大鼠体内的代谢研究  44-58
  5.1 实验材料和仪器  44-45
    5.1.1 药品和试剂  44
    5.1.2 仪器  44-45
    5.1.3 实验动物  45
  5.2 实验方法  45-46
    5.2.1 给药与样品采集  45
    5.2.2 分析方法  45
    5.2.3 样品处理  45-46
  5.3 结果与讨论  46-57
    5.3.1 缬沙坦质谱裂解规律研究  46-49
    5.3.2 代谢产物结构鉴定  49-57
  5.4 本章小结  57-58
结论  58-59
参考文献  59-63
攻读硕士学位期间发表学术论文情况  63-64
致谢  64-65

缬沙坦对映异构体的吸收机制和代谢研究

内容摘要

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