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辅酶Q结构类似物(简称CoQ或CoQn),也被称作泛醌,天然存在于许多生物细胞并拥有很多重要的生理功能,在细胞线粒体的呼吸链系统中起电子传递作用,并能清除自由基保护细胞膜蛋白和脂质而起到抗氧化作用。辅酶Q10是人体内存在的辅酶Q类化合物,被广泛的用于治疗心血管疾病,肝炎,癌症以及辅助治疗免疫系统疾病。辅酶Q的代谢物和一些合成的辅酶Q结构类似物也在治疗中表现出了重要的生理活性。本文运用电子等排体原理和药物代谢原理对辅酶Q结构类似物进行了设计,以三种不同辅酶Q母核化合物利用侧链延长法和侧链结构修饰法合成辅酶Q结构类似物。共合成化合物45个,其中辅酶Q结构类似物15个,新化合物15个,所有化合物均经红外(IR),核磁(1HNMR、13CNMR)和质谱(MS、HRMS)等谱图进行了结构确证。此外,采用DPPH自由基清除法对部分合成的辅酶Q结构类似物进行了抗氧化能力的研究。本论文主要由以下三部分组成：一、三种不同母核化合物的合成1.以3,4,5-三甲氧基苯甲醛为原料,经Wolff-Kishner-黄鸣龙反应,选择性溴代,甲氧基化反应制得2,3,4,5-四甲氧基甲苯(TEMT),收率89%。2.以3,4,5-三甲氧基甲苯为原料,甲酸/乙酸体系中用30%的双氧水氧化制得辅酶Qo,收率50%。3.以3,4,5-三甲氧基甲苯为原料,经Vilsmeier-Haack反应,Blanc氯甲基化反应,Dakin反应,氧化反应制得2-氯甲基-3-甲基-5,6-二甲氧基-1,4-对苯醌(DMMCQ),收率52%。二、侧链的引入1.以2,3,4,5-四甲氧基甲苯(TEMT)为母核经Blanc反应得2-氯甲基-3,4,5,6-四甲氧基甲苯,经Williamson反应,氧化反应制得一系列6位烷氧基取代的2,3-二甲氧基-5甲基-1,4-苯醌类化合物,收率64%以上。2.以2-氯甲基-3-甲基-5,6-二甲氧基-1,4-对苯醌(DMMCQ)为母核直接与杂N环化合物(N-苄基哌嗪,N-苯甲酰基哌嗪,吗啉)反应制得相应的辅酶Q类化合物,收率70%以上。3.以辅酶Q0为母核,在硝酸银、过硫酸钾的催化下,与10-羟基癸酸发生自由基烷基化反应制备艾地苯醌类似物,收率60%。三、辅酶Q结构类似物体外抗氧化活性的研究采用DPPH自由基清除法,考察辅酶Q结构类似物清除自由基的能力并计算IC50值,发现大部分辅酶Q结构类似物在体外表现出了与辅酶Q1o相当的抗氧化活性,其中化合物F4,F5,F8的抗氧化活性优于辅酶Q1o,这为辅酶Q类化合物的构效关系研究和进一步的药理活性研究奠定了基础。
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