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中国人群胃体癌的全基因组关联研究

作　者: 李辉章
导　师: 沈洪兵
学　校: 南京医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 胃体癌全基因组关联研究遗传易感性 5p13.1 3q13.31
分类号: R735.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

据世界卫生组织估计，2008年全球范围内约有100万胃癌新发病例，发病率为19.8/10万，仅次于肺癌、乳腺癌和结直肠癌。其中，我国胃癌新发病例为31.6万，发病率高达30/10万。我国胃癌的死亡率约为22/10万，居肿瘤相关死因顺位的第3位。尽管在全球范围内胃癌的发病率及死亡率均处于下降趋势，我国是胃癌的高发地区，其仍然是影响我国居民健康的重大疾病之一，是迫切需要解决的重大公共卫生问题。胃癌从解剖学上可分为贲门癌和胃体癌（即非贲门癌），也可称为近端胃癌和远端胃癌。贲门癌是发生在胃贲门部食管胃交界线下2cm范围内的胃癌，胃体癌是胃癌中除贲门癌以外的其他胃癌，包括发生在胃底、胃体、胃角、胃窦和幽门部的恶性肿瘤。流行病学资料表明，贲门癌的危险因素主要是肥胖、胃酸反流以及Barrett食管，但与幽门螺旋杆菌（H. pylori）感染的关系并不密切，而胃体癌的发生则与H. pylori感染密切相关。这说明两种胃癌在致病机制上可能存在一定的差异。胃癌的形成是一个复杂的多因素、多阶段的过程，从慢性萎缩性胃炎、肠化生、不典型增生等癌前病变最终进展为胃癌，但目前其确切发病机制尚不清楚。宏观流行病学及遗传流行病学研究明，胃癌的发生是环境和遗传因素共同作用的结果。全球H. pylori的感染率约为40%-80%，但其中仅有较小一部分（1%左右）的感染者进展为胃癌，提示不同遗传背景的个体在相同的环境暴露下其胃癌的易感性不同，这种易感性目前被认为是由个体的遗传因素所决定。单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphisms, SNPs）是个体间遗传差异的主要形式。因此，探索基因组中SNPs与胃癌易感性的关联，阐明胃癌的遗传易感机制，并将发现的易感标志物用于胃癌高危人群的筛查，具有重要的生物学和公共卫生学意义。近年来，全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）作为探讨复杂性疾病遗传机制的一个强有力的工具，已经发现上千个与疾病易感性相关联的遗传标志。2008年，第一篇胃癌全基因组关联研究报道了8q24区域SNPrs2976392多态位点为弥漫型胃癌新的易感位点(OR=1.71, P=1.5×10^-16)，且该位点在弥漫型和肠型胃癌中的基因型分布存在统计学差异(P=6.0×10⁴)，提示胃癌的复杂性及其亚型间遗传异质性的存在。2010年8月，Abnet等人在NatureGenetics报道了一项在中国山西地区开展的胃癌和食管癌GWAS研究，该研究发现10q23区域SNP rs2274223与贲门癌(初筛OR=1.59, P=5.88×10-14,验证OR=1.49, P=0.016,合并OR=1.57, P=4.19×10¹⁵)发病风险存在着显著的统计学关联，但在胃体癌中未发现该关联（初筛OR=1.02, P=0.78,验证OR=1.10, P=0.34,合并OR=1.05, P=0.44）。Wang等人在该杂志同期报道的食管鳞癌GWAS研究中发现rs2274223是食管癌的易感位点，并且也发现了该位点与贲门癌易感性的关联（OR=1.55, P=1.74×10-39）。综合上述两个研究结果，10q23区域SNP rs2274223是新发现的贲门癌遗传易感位点，但未发现该位点与胃体癌易感性之间的关联，这一结果提示了贲门癌与胃体癌遗传异质性的存在。鉴于既往的研究并未发现胃体癌特异的遗传易感位点，我们设计了一项三阶段的病例对照研究进行胃体癌全基因组关联研究，以期发现胃体癌特异的易感区域/位点，这将有助于深入了解胃癌的病因学及其发生发展机制，在胃癌的早期筛查、预防、诊断和靶向治疗等方面也存在着重要的潜在应用价值。本研究分为三个阶段，第一阶段为全基因组初筛阶段，采用Affymetrix6.0芯片（包含90余万SNPs）在南京和北京两个独立研究（其中565例胃体癌病例和1,162例对照来源于江苏南京地区，468例胃体癌病例及1,123例对照来自北京地区）中进行同步初筛及合并初筛，经过严格的质量控制后通过Logistic回归模型进行关联分析。GWAS初筛得到的具有显著统计学关联的SNPs纳入1,894例胃体癌病例和2,090例对照组成的独立研究进行第一阶段验证（即第二阶段），采用Taqman分型平台。验证得到的与初筛阶段一致的SNPs再进入包括1,394例胃体癌病例和1,519例对照的第二阶段验证（即第三阶段）。此外，我们还在905例贲门癌病例和3,609例共享对照中评价新发现的胃体癌易感位点与贲门癌的关系。经过第一阶段GWAS初筛后，我们挑选了17SNPs与胃体癌易感性存在显著关联(P≤1.0×10^-5)，且在南京和北京两个研究中结果一致(P≤1.0×10^-2)，进一步进行两阶段验证。在第一阶段验证的17个SNPs中，位于3q13.31ZBTB20区域的rs9841504C>G (OR=0.81, P=1.94×10^-3)和5p13.1PTGER4-PRKAA1区域的rs13361707T>C (OR=1.38, P=2.82×10^-12)与GWAS初筛阶段的研究结果一致(rs9841504C>G：OR=0.58, P=6.08×10^-7；rs13361707T>C：OR=1.42, P=4.28×10^-7)。在第二阶段的验证研究中，这两个位点进一步得到了验证(rs9841504C>G：OR=0.78, P=3.4×10^-3；rs13361707T>C：OR=1.46, P=6.9×10^-12)。综合三个阶段研究分析后我们发现，SNP rs9841504C>G每增加一个变异等位基因G则胃体癌的发病风险平均降低24%(OR=0.76, P=1.7×10^-9)；SNP rs13361707T>C每增加一个变异等位基因C则胃体癌的发病风险平均增加41%(OR=1.41, P=7.6×10^-29)。以年龄、性别、吸烟、饮酒为分层因素进行分层分析时，rs9841504C>G及rs13361707T>C在各层中与胃体癌发病风险均具有关联性，各层间也不存在异质性差异。在贲门癌关联分析的结果显示，rs9841504C>G （OR=1.00, P=0.968）和rs13361707T>C （OR=1.12, P=0.054）与贲门胃癌的发病风险均不存在统计学关联。此外，我们运用GWAS初筛结果及Imputation分析验证了已报道胃癌易感区域1q22(rs4072037: OR=0.73, P=1.7×10^-4)、8q24(rs2294008: OR=1.36,P=2.1×10^-7; rs2976392: OR=1.35, P=3.7×10^-7)和20p13(rs13042395: OR=0.80,P=6.9×10^-4)与胃体癌的遗传易感性的关联，而10q23（rs2274223: OR=1.11,P=0.136）并非胃体癌易感区域。本研究首次发现了位于染色体5p13.1和3q13.31两个新的胃体癌特异性易感区域，同时验证了前期GWAS已报道的胃癌易感区域1q22、8q24、20p13与胃体癌易感性的关联。本研究结果在识别和评价胃体癌的遗传易感因素，阐明胃体癌遗传易感机制等方面具有重要的理论价值；本研究新发现的胃体癌遗传易感标志物可结合前期GWAS确定的易感标志位点应用于胃体癌高危人群筛查；此外，本研究可能为确定胃体癌新的易感基因和致病位点，发现胃癌治疗新的药物靶点提供帮助。

全文目录

中文摘要  5-9
Abstract  9-13
前言  13-21
材料与方法  21-34
结果  34-47
分析与讨论  47-52
总结  52-53
参考文献  53-59
综述  59-82
  参考文献  75-82
附录  82-84
  附录一、论文缩略词表  82-83
  附录二、已发表论文  83-84
致谢  84

中国人群胃体癌的全基因组关联研究

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