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凋亡通路与抗氧化通路基因多态性与原发性男性不育的相关性研究

作　者: 黄聪
导　师: 王心如
学　校: 南京医科大学
专　业: 卫生毒理学
关键词: 凋亡单核苷酸多态性精子DNA损伤男性不育抗氧化基因
分类号: R698.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

全世界育龄夫妇中约有10-15%被不孕不育所困扰。在所有的不孕不育中，由男方因素造成的约占50%，其中一个重要的原因是男方精子生成障碍，主要表现为无精或严重少精，约占不育男性的10%。许多因素包括环境、遗传、行为等都会影响精子生成。精子生成的过程受到诸多基因的调控。其中，基因的缺失、突变或表达异常都有可能导致精子生成障碍，形成少精子症或无精子症，从而导致男性不育。基因多态性尤其是单核苷酸多态性(SingleNucleotidePolymorphisms，SNPs)是人类最常见的遗传变异，SNPs是导致基因功能差异的重要原因。越来越多的研究表明，在所有原发性男性不育病例中，精子生成障碍与某些SNPs具有相关性。本研究主要针对凋亡通路以及抗氧化通路中相关基因功能性SNP位点进行分析，旨在探讨这些基因的单核苷酸多态与原发性男性不育的相关性。我们选取了凋亡通路中的关键基因p53与MDM2及抗氧化通路中的关键基因GPX1,CAT,PON1,NQO1,SOD2/MnSOD和SOD3，综合运用“以序列为基础”和“以功能为基础”的SNPs选点策略,通过Openarray基因分型系统，初步研究凋亡通路以及抗氧化通路基因多态与原发性男性不育的相关性。本研究的结果有利于识别遗传因素对于原发性男性不育发生的危险性，阐明精子发生障碍的可能遗传机制及凋亡通路和抗氧化通路基因多态在其中发挥的作用。对今后研究男性不育的发生、发展以及预防都具有十分重要的意义。第一部分凋亡通路基因多态性与原发性男性不育相关性研究人类p53基因定位于染色体17p13.1，转录成2.5KbmRNA，编码393个氨基酸，蛋白分子量为53KD，它是一种转录调节因子，亦是一种肿瘤抑制因子。p53能够调节精子的凋亡因而在精子发生过程中占有相当重要的地位。当p53过于活跃时，精子产生能力和生育力下降。MDM2的主要作用是调节p53活性。两种蛋白与生殖细胞的正常凋亡密切相关。精子的异常凋亡有可能会导致男性不育，然而对这两个基因多态性对男性生育的影响所知甚少。因此，本研究选取了该两个基因中的三个SNP位点：p5372Arg>Pro(rs1042522),Ex2+19C>T(rs2287498)以及在MDM25’UTR区的309T>G(rs937283)，以病例-对照研究为基础，样本选自中国汉族人群580例原发性男性不育病例以及580例正常生育对照。以Openarray基因分型平台分析基因型，采用Logistic回归模型计算不同基因型人群男性不育患病风险比值比(OR)及其95％可信区间(95％CI)。结果显示：p53Ex2+19C>T(rs2287498),MDM2309T>G(rs937283)多态性与原发性男性不育存在显著关联，p53Ex2+19C>T（rs2287498）位点上，带有TT基因型的人群患男性不育的风险是CC基因型的2.11倍，而在MDM2309T>G（rs937283）中，携带GG基因型的人群患男性不育的风险是TT基因型的1.55倍。另外，基因-基因交互作用分析可知：同时带有p53rs2287498CT/TT和MDM2rs937283TG/GG基因型的人群，其发生不育的风险是同时带p53rs2287498CCMDM2rs937283TT基因型的1.95倍，相加交互作用的P值为0.055，不具有显著性差异。第二部分抗氧化通路基因多态性与原发性男性不育相关性研究本研究目的是为了探讨抗氧化通路基因多态性与精子DNA损伤及原发性男性不育的相关性。我们选择了该通路中6个重要的基因（GPX1,CAT,PON1,NQO1,SOD2/MnSOD和SOD3）中的11个标签SNP位点，所用样本依然为580例原发性男性不育病例与580例健康对照，基因分型采用Openarray基因分型平台。并且分析了病例组中部分精液标本的DNA损伤程度与抗氧化基因多态性的关系，利用非条件logistic回归分析得到矫正OR值以及95%可信区间(CI)。结果表明：PON1Arg192Glu(rs662)和SOD2Val16Ala(rs4880)这两个SNPs位点与原发性男性不育存在显著关联性，同时携带这两个突变型位点的人群患病风险是同时带野生基因型人群的2.03倍(95%CI为1.42-2.90)。此外PON1R192Q和SOD2V16A基因-基因交互作用分析显示：这两个突变型位点存在显著的基因-基因交互作用(相加模型P=0.016，相乘模型P=0.045)。而基因与吸烟因素交互作用分析结果表明：PON1R192Q和SOD2V16A与吸烟不存在显著的交互作用（相加模型PPON1=0.326,PSOD2=0.566。相乘模型PPON1=0.067，PSOD2=0.275）。多元线性回归分析显示：携带PON1R192Q(rs662)或SOD2V16A(rs4880)突变位点的个体，其精子的DNA断链和8-OHdG水平更高。从上述结果表明：这些抗氧化通路的重要基因SNPs是精子DNA氧化损伤和原发性男性不育的重要遗传易感因素。

全文目录

摘要  5-8
Abstract  8-11
第一部分凋亡通路基因多态性与原发性男性不育相关性研究  11-29
  前言  11-13
  材料与方法  13-22
  结果  22-26
  分析与讨论  26-28
  小结  28-29
第二部分抗氧化通路基因多态性与原发性男性不育相关性研究  29-47
  前言  29-31
  材料与方法  31-35
  结果  35-43
  分析与讨论  43-46
  小结  46-47
参考文献  47-53
文献综述  53-67
  参考文献  62-67
在校期间发表的论文及获奖情况  67-68
附录  68-95
致谢  95

凋亡通路与抗氧化通路基因多态性与原发性男性不育的相关性研究

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