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ADIPOQ基因多态性与代谢综合征及其组分的分子流行病学研究

作　者: 杜娟
导　师: 周玲
学　校: 南京医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: 代谢综合征 脂联素 ADIPOQ基因 单核苷酸多态性(SNPs) 人工神经网络
分类号: R587.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


代谢综合征(metabolic syndrome, MetS)是一种涉及多种代谢异常，与心血管疾病紧密联系的临床征候群，主要状态包括肥胖、高血糖症、血脂紊乱及高血压等。2005年国际糖尿病联盟(International Diabetes Federation, IDF)估计全球约1/4的人患有MetS。MetS是导致糖尿病及心血管疾病患病率及死亡率增高的重要危险因素之一。随着社会经济的发展和人们生活方式的改变，MetS的发病率急剧升高，已成为一种新的慢性病和公共卫生问题。因此，近几年，有关MetS的发病机制及防治措施的研究引起广泛关注。MetS是环境和遗传等多因素相互作用的结果，其主要机制为机体热量过剩导致脂肪在脂肪组织和非脂肪组织中过度蓄积及其相关的胰岛素抵抗。脂肪组织不仅仅是存储过剩能量的组织，同时也是调节代谢的内分泌组织，其分泌的脂联素(adiponectin)具有抗炎、抗动脉粥样硬化、抗胰岛素抵抗等作用，被证实与肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压等密切相关。人体血清脂联素水平受遗传因素的调节，其编码基因ADIPOQ位于染色体3q27。目前已发现ADIPOQ基因存在多个单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphism, SNP)及一些罕见的错义突变与低脂联素血症和MetS相关。本文采用病例-对照研究，选择中国东南方汉族人群，从ADIPOQ基因的潜在功能性SNPs、标签SNPs以及单倍型多个角度，结合环境因素，研究ADIPOQ基因多态性与表型（血清脂联素水平）及MetS易感性的关联；并进一步分析ADIPOQ基因多态性与代谢综合征组分的相关性，系统探讨ADIPOQ基因多态性与中国东南方汉族人群MetS遗传易感性的关系，为MetS的病因学一级预防、高危险人群筛查提供科学依据。第一部分ADIPOQ基因单核苷酸多态性与代谢综合征易感性的关系本文采用病例-对照研究设计，综合潜在功能性单核苷酸多态性(SNPs)和标签单核苷酸多态性(tagSNPs)两种选点策略，应用Taqman-MGB探针的技术，检测全部研究对象（MetS患者1049例，正常对照1092例）ADIPOQ基因位点多态性，分析其不同基因型及组成的单倍型在中国东南方汉族人群中频率的分布及其与MetS的关联。应用Logistic回归模型计算不同基因型人群患MetS的风险(OR)及其95%可信区间(95%CI)。基于MATLAB7.0软件平台编程实现BP人工神经网络预测模型的建立及各因素变量平均影响值(mean impact value, MIV)的计算。主要结果如下：1. ADIPOQ基因单个多态性位点与MetS的关系ADIPOQ基因的10个SNP位点与MetS易感性的关联性分析显示，调整年龄、性别、吸烟、饮酒和体力活动因素后，ADIPOQ基因rs1063539(G＞C)位点变异与MetS的发生呈正关联，而rs266729(C＞G)、rs16861205(G＞A)、rs7649121(A＞T)的位点变异与MetS的发生呈负关联。与野生型rs1063539GG相比，杂合型rs1063539GC和rs1063539GC/CC可以增加MetS的发病风险，调整ORs (95%CIs)分别为1.22(1.01-1.49)和1.24(1.03-1.49)。此外，杂合型rs266729CG较野生型CC、突变型rs16861205AA较野生型GG及杂合型rs7649121AT和AT/TT型较野生型AA，分别可以降低19%、51%、21%、20%MetS的患病风险，调整ORs (95%CIs)分别为0.81(0.67-0.99)，0.49(0.28-0.85)，0.79(0.64-0.96)，0.80(0.66-0.97)。经1000次置换检验(Permutation test)方法校正后，这4个位点的基因型频率分布在病例组与对照组间仍存在统计学差异。未发现其他6个位点的多态性与MetS存在统计学关联(P>0.05)。2. ADIPOQ基因多态性与MetS的性别分层分析在女性中，与野生型rs16861205GG相比，携带突变型rs16861205AA可降低患MetS的风险，调整OR和95%CI为0.34(0.15-0.80)。在男性中，与野生型rs7649121AA相比，携带杂合型rs7649121AT和AT/AA可降低MetS的发病风险，调整OR和95%CI为0.68(0.51-0.91)，0.71(0.55-0.95)。对ADIPOQQ基因其他位点多态性的性别分层分析，各层病例对照间的基因型频率分布差异无统计学意义(P>0.05)。3. ADIPOQ基因SNPs位点不同基因型的血清脂联素水平比较选择与MetS存在关联的4个SNPs位点，分析不同基因型的血清脂联素水平差异。结果显示，在病例组中，调整年龄、性别、吸烟、饮酒和体力活动因素后，携带rs266729CG(6.99±2.80mmol/L)或CG/GG基因型(6.96±2.75mmol/L)者的血清脂联素平均水平均高于携带CC基因型(6.58±2.13mmol/L)者(P=0.034,0.035)；同样，携带rs7649121AT(7.03±2.74mmol/L)或AT/TT基因型(6.98±2.72mmol/L)者的血清脂联素平均水平均高于携带AA基因型(6.59±2.22mmol/L)者，其差异有统计学意义(P=0.013,0.022)。未发现其他2个SNPs位点不同基因型的血清脂联素水平之间存在统计学关联(P＞0.05)。4.单倍型分析以ADIPOQ基因8个标签位点进行单倍型分析，与最常见的单倍型CTGAGGTC相比，病例组单倍型GGAAAATC (10.7%)和GGGTAACC (4.5%)的频率均低于对照组(12.1%和5.9%)，两种单倍型均能减少MetS的患病风险[OR(95%CI)=0.70(0.54-0.91),0.65(0.46-0.92)]。对ADIPOQ基因2个潜在功能性SNPs位点(rs266729,rs16861194)构成的4种单倍型分析中，与最常见的单倍型(CA)相比，其他3种单倍型在病例与对照组的频率分布差异均无统计学意义(P>0.05)。5.应用BP人工神经网络探讨环境、遗传因素对代谢综合征易感性的影响按平均影响值(MIV)的绝对值大小排序BPANN（误差逆传播人工神经网络）多因素分析的MetS相关因素顺位。结果显示，MetS相关因素顺位的前十位为BMI、rs1063539、糖尿病家族史、rs182052、血清脂联素平均水平、rs2241767、体力活动、性别、高血压家族史、rs12495941。选取MIV前十位中的4个SNPs位点(rs1063539,rs182052,rs2241767,rs12495941)进行单倍型分析，与最常见单倍型GAAG相比，单倍型CGGT可增加患MetS的风险[OR(95%CI)=1.30(1.08-1.57)]。第二部分ADIPOQ基因多态性与代谢综合征组分的相关性本研究基于第一部分ADIPOQ基因单核苷酸多态性与MetS的易感性研究，选取4个与MetS的发生有相关性的位点，进一步分析病例组中(n=1049)的ADIPOQ基因多态性与MetS组分的相关性，从MetS分子病因学角度，进一步探讨ADIPOQ基因多态性的作用机制。主要结果如下：1. ADIPOQ基因SNPs位点基因型与甘油三酯水平的相关性调整年龄、性别、高密度脂蛋白胆固醇、血糖、血压、腰围、吸烟、饮酒和体力活动因素后，携带杂合型rs266729CG者的甘油三酯平均水平(2.62±2.50mmol/L)低于携带野生型CC者(2.96±2.71mmol/L)，差异均具有统计学意义(P=0.039)。未发现其他3个SNP位点不同基因型甘油三酯平均水平间的差别存在统计学意义(P＞0.05)。2. ADIPOQ基因SNPs位点基因型与高密度脂蛋白胆固醇水平的相关性调整年龄、性别、甘油三酯、血糖、血压、腰围、吸烟、饮酒和体力活动因素后，携带杂合型rs266729CG者的高密度脂蛋白胆固醇平均水平(1.20±0.49mmol/L)高于携带野生型CC者(1.13±0.37mmol/L)，差异均具有统计学意义(P=0.010)。未发现其他3个SNP位点不同基因型的高密度脂蛋白胆固醇平均水平间的差别存在统计学意义(P＞0.05)。3. ADIPOQ基因SNPs位点基因型与空腹血糖水平的相关性调整年龄、性别、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、腰围、吸烟、饮酒和体力活动因素后，携带突变型rs16861205AA者的空腹血糖平均水平(8.28±3.22mmol/L)低于携带野生型GG者(9.04±4.04mmol/L)，差异具有统计学意义(P=0.019)。未发现其他3个SNP位点不同基因型的空腹血糖平均水平间的差别存在统计学意义(P＞0.05)。4. ADIPOQ基因SNPs位点基因型与血压水平的相关性调整年龄、性别、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、血糖、腰围、吸烟、饮酒和体力活动因素后，携带突变型rs1063539CC者的收缩压(141.17±22.66mmHg)和舒张压平均水平(88.02±13.60mmHg)分别高于携带野生型GG者的收缩压(137.82±19.00mmHg)和舒张压平均水平(85.03±11.36mmHg)；携带突变型rs16861205AA者的收缩压(128.68±15.51mmHg)和舒张压平均水平(81.91±13.02mmHg)分别低于携带野生型GG者的收缩压(138.08±20.26mmHg)和舒张压平均水平(85.19±11.82mmHg)，差异具有统计学意义(P=0.048,0.013,0.028,0.029)。其他2个SNPs位点不同基因型者血压平均水平间的差异无统计学意义(P＞0.05)。5. ADIPOQ基因SNPs位点基因型与腰围的相关性调整年龄、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、血糖、血压、吸烟、饮酒和体力活动因素后，在女性中，携带rs16861205突变基因型AA者(85.89±4.65cm)的腰围低于野生基因型GG携带者(87.23±8.74cm)，差异具有统计学意义(P=0.026)。未发现其他3个SNPs位点不同基因型的腰围平均水平的差别存在统计学意义(P＞0.05)。

全文目录


摘要  5-10
Abstract  10-15
前言  15-18
第一部分 ADIPOQ 基因多态性与代谢综合征遗传易感性的关系  18-45
  对象与方法  19-27
  结果  27-40
  讨论  40-45
第二部分 ADIPOQ 基因多态性与代谢综合征组分的相关性  45-62
  对象与方法  45-46
  结果  46-58
  讨论  58-62
小结  62-64
参考文献  64-71
附录  71-76
  附录一、论文缩写词汇表  71-72
  附录二、居民健康状况调查表  72-76
综述  76-89
  参考文献  83-89
已发表论文  89-91
致谢  91

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 内分泌腺疾病及代谢病 > 胰岛疾病 > 糖尿病
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