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补体受体CR2与配体C3d识别机制的分子模拟研究

作　者: 张艳
导　师: 刘焕香
学　校: 兰州大学
专　业: 药物化学
关键词: C3d CR2 分子动力学模拟 结合自由能计算
分类号: R392
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


补体系统在先天免疫和获得性免疫之间起连接的作用。补体成分C3的降解产物C3d与补体受体CR2(SCR1-2)结合能够影响抗体调控的获得性免疫反应。为了探测C3d与CR2(SCR1-2)的识别机制,从而为疫苗设计获得有价值的信息。我们应用分子动力学模拟和结合自由能计算方法探讨离子强度(0、50、100和150mmol/L)、pH(7.4、6.0和5.0)和位于CR2的SCR2的Asn107处的一个低聚糖对C3d-CR2(SCR1-2)相互作用的影响。在离子强度为0mmo1/L时,残基能量分解分析表明在C3d中识别的热点残基包括Alal01、Asn98、Pro294、Ilel00、Lys251、Asp103、Va197、Ile102、Glu39、Asp36、Asp163和Ile164。在C3d中贡献最大的一个连续区域是Val97至G1nl05。在CR2(SCR1-2)中识别的关键残基包括Tyr16、Arg28、Va126、Argl3、Arg89、Ser15、Thr25、Pro87、Gly24、Arg36和Lys67。当离子强度从50增加到150mmol/L或pH从7.4降低到5.0时,C3d和CR2(SCR1-2)的结合力逐渐减弱。结合力变化的根源主要是降低的分子间范德华相互作用能和极性相互作用能。C3d的残基Val97、Lys291和Asp292和CR2(SCR1-2)的残基Arg28、Arg89和Arg36的能量贡献和离子强度密切相关；C3d的残基Glu39、Lys291、Asp292和Pro294和CR2(SCR1-2)的Argl3、Arg28、Arg36和Arg89极大地依赖pH。与未结合低聚糖的体系比较,低聚糖有利于C3d与CR2(SCR1-2)的结合。低聚糖会增加C3d的残基Lys251、Gln168和Val97的能量贡献和CR2(SCR1-2)的Arg13的能量贡献。域间角度分析表明CR2(SCR1-2)与C3d结合会降低CR2(SCR1-2)的域间流动性且有利于打开CR2的V形构象；离子强度的增加或pH的降低或一个天然分支的低聚糖会降低CR2(SCR1-2)的域间流动性且对CR2的V形构象影响不大。主成分分析和聚类分析表明CR2(SCR1-2)的连接器主要通过Tyr68调控C3d-CR2(SCR1-2)相互作用和域间相互作用。相关性分析和水密度分析表明抗原结合位点能够通过水调控C3d与CR2(SCR1-2)之间的相互作用。本论文得到的结果表明C3d-CR2(SCR1-2)相互作用依赖离子强度和pH并且低聚糖也会影响C3d-CR2(SCR1-2)的相互作用。pH、离子强度和低聚糖对C3d-CR2(SCR1-2)相互作用影响的根源是它们对抗原结合位点附近的水化位点的影响。本研究获得的这些有价值的信息将会为疫苗设计和自免疫反应抑制剂设计提供理论指导。

全文目录


摘要  3-5
Abstract  5-10
第一章 背景简介  10-17
  1.1 研究背景  10-14
  1.2 方法概述  14-17
    1.2.1 分子动力学模拟方法的基本原理  14-15
    1.2.2 分子动力学模拟的基本过程  15
    1.2.3 MM/GBSA方法简介  15-17
第二章 补体受体CR2与配体C3d识别机制的研究  17-30
  2.1 引言  17
  2.2 理论与方法  17-20
    2.2.1 实验准备  17-18
    2.2.2 分子动力学模拟  18
    2.2.3 结合自由能计算及残基能量分解  18
    2.2.4 主成分分析  18-19
    2.2.5 动态相关矩阵  19
    2.2.6 聚类分析  19
    2.2.7 结构域之间角度的计算  19-20
  2.3 结果与讨论  20-29
    2.3.1 体系稳定性的监测  20-22
    2.3.2 结合自由能计算与热点残基识别  22-25
    2.3.4 补体受体CR2与配体C3d的相互作用特征  25-28
    2.3.5 补体受体CR2的SCR1与SCR2的相互作用特征  28-29
  2.4 结论  29-30
第三章 离子强度对C3d-CR2(SCR1-2)相互作用的影响  30-42
  3.1 引言  30
  3.2 理论与方法  30-31
  3.3 结果与讨论  31-41
    3.3.1 体系稳定性的监测  31-32
    3.3.2 离子浓度对结合自由能与热点残基的影响  32-34
    3.3.3 补体受体CR2与配体C3d的相互作用特征  34-39
    3.3.4 补体受体CR2的SCR1与SCR2的相互作用特征  39-41
  3.4 结论  41-42
第四章 pH对C3d-CR2(SCR1-2)相互作用的影响  42-54
  4.1 引言  42
  4.2 理论与方法  42-44
  4.3 结果与讨论  44-53
    4.3.1 体系稳定性的监测  44-45
    4.3.2 结合自由能与热点残基识别  45-46
    4.3.3 补体受体CR2与配体C3d的相互作用特征  46-52
    4.3.4 补体受体CR2的SCR1与SCR2的相互作用特征  52-53
  4.4 结论  53-54
第五章 低聚糖对C3d-CR2(SCR1-2)相互作用的影响  54-63
  5.1 引言  54
  5.2 理论与方法  54
  5.3 结果与讨论  54-61
    5.3.1 体系稳定性的监测  54-56
    5.3.2 结合自由能与热点残基识别  56-57
    5.3.3 糖化模型中C3d与CR2的相互作用特征  57-60
    5.3.4 补体受体CR2的SCR1与SCR2的相互作用特征  60-61
  5.4 结论  61-63
参考文献  63-67
附录  67-75
在学期间的研究成果  75-76
致谢  76

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中图分类: > 医药、卫生 > 基础医学 > 医学免疫学
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