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胆固醇酯转运蛋白抑制剂的对接和分子模拟研究

作　者: 董勃良
导　师: 赵康; 高清志
学　校: 天津大学
专　业: 药物化学
关键词: 对接机制 胆固醇转运蛋白抑制剂 胆固醇转运蛋白 分子对接 分子动力学
分类号: R34
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要


胆固醇酯转运蛋白(Cholesteryl Ester Transfer Protein, CETP)是一种血浆糖蛋白，它介导胆固醇酯(Cholesteryl Ester, CE)从高密度脂蛋白(High-density Lipoproteins, HDL)转运到低密度脂蛋白(Low-densityLipoproteins, LDL)和极低密度脂蛋白(Very Low-density Lipoproteins,VLDL)，同时将等量的甘油三酯(Triglyceride, TG)分子反向转运。CETP的转运过程会降低有抗动脉硬化作用的HDL的血液浓度，并提高有致动脉硬化作用的LDL和VLDL的血液浓度。因此，抑制CETP介导的转运过程将成为一种治疗心血管疾病的好方法。实验以曾经报道过活性较高且有代表性的41个CETP抑制剂分子为研究目标，采用Dock6.2软件，取复合物中原配体周围10范围为活性位点对这41个化合物进行分子对接。根据对接的结果，验证了抑制剂本身的生物活性与CETP对接结果是基本一致的，并初步确定了抑制剂与受体相互作用的潜在结合位点。通过Dock对接研究，筛选出打分值和活性值最好的一类N,N-双取代的三氟-3-氨基-2-丙醇类CETP抑制剂化合物。为了深入的调查研究这些抑制剂化合物对接过程中的作用位点和作用机制，我们利用AutoDock软件完成了更细致的分子对接工作，成功的确认了有效的活性位点。此外，为确保对接结果的科学性和准确性，我们借助Amber软件进行了一系列的分子动力学模拟运算(MolecularDynamics, MD)。对接结果显示抑制剂与受体CETP作用的活性区域主要分布在两个疏水区域（P1和P2），这两个活性位点可以有效地结合化合物的亲脂性侧链或基团，进行有效的相互作用。通过实验，P1的Val421和P2的Met194氨基酸残基在构成疏水区域上起着关键作用。在P2区域的氨基酸残基Phe197和Phe463和配体分子有着π-π双键共轭的作用。其它取代基比如：3-苯氧基上的疏水取代基同样促进抑制作用，3-位的四氟乙氧基苯基引起的疏水性会优于一个较短的取代基所带来的作用。受体CETP和配体抑制剂小分子的作用机制能够成功的解释为什么不同的抑制剂结构会有着不同的抑制活性。我们期待这些发现能够为CETP相关的心脑血管疾病提供有益的信息和指导，从而能够设计开发出新的且更加有疗效的治疗药物。

全文目录


摘要  3-4
Abstract  4-8
第一章 文献综述  8-21
  1.1 背景介绍  8-9
  1.2 胆固醇酯转运蛋白的研究现状  9-19
    1.2.1 胆固醇酯转运蛋白晶体结构研究现状  9-12
    1.2.2 胆固醇酯转运蛋白抑制剂的研究现状  12-19
  1.3 计算机辅助药物设计简介  19-21
第二章 胆固醇酯转运蛋白抑制剂的分子对接研究  21-36
  2.1 CETP 受体结合位点的初筛  21
  2.2 对接计算的目的、材料与方法  21-22
    2.2.1 实验目的  21
    2.2.2 实验材料  21-22
    2.2.3 实验方法  22
  2.3 实验结果的讨论与分析  22-34
    2.3.1 氨基醇类的对接结果分析  22-25
    2.3.2 硫化物类的对接结果分析  25-28
    2.3.3 吡啶类、5,6,7,8-四氢喹啉类、四氢萘类、1,2,3,4-四氢喹啉类的对接结果分析  28-30
    2.3.4 四氢喹喔啉类的对接结果分析  30-32
    2.3.5 内酯类的对接结果分析  32-34
  2.4 结论  34-36
第三章 氨基醇类化合物与 CETP 的对接机制研究  36-48
  3.1 实验背景简介  36
  3.2 实验目的，材料和方法介绍  36-38
    3.2.1 实验目的  36
    3.2.2 实验材料  36-37
    3.2.3 实验方法  37-38
  3.3 对接结果分析与讨论  38-47
    3.3.1 粗筛的对接结果和分析  39-40
    3.3.2 精确对接结果和分析  40-43
    3.3.3 线性回归分析  43-45
    3.3.4 配体在 P1，P2 中作用方式分析  45-46
      3.3.4.1 配体在 P1 口袋  45-46
      3.3.4.2 配体在 P2 口袋  46
    3.3.5 构效关系分析  46-47
  3.4 分子对接结论  47-48
第四章 分子动力学模拟研究  48-53
  4.1 分子动力学模拟简介  48
  4.2 实验目的、材料和方法介绍  48-49
    4.2.1 实验目的  48-49
    4.2.2 实验材料  49
    4.2.3 实验方法  49
  4.3 分子动力学模拟结果分析  49-52
  4.4 分子动力学模拟研究结论  52-53
第五章 结论与展望  53-54
参考文献  54-60
发表文章情况说明  60-61
致谢  61

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中图分类: > 医药、卫生 > 基础医学 > 人体生物化学、分子生物学
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