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雷公藤叶的化学成分及生物活性研究

作　者: 王超
导　师: 张东明
学　校: 北京协和医学院
专　业: 药物化学
关键词: 雷公藤叶 倍半萜多醇酯 松香烷型二萜内酯 雷公藤内酯醇衍生物 HIF-1抑制活性 细胞毒活性 抗炎活性
分类号: R284.1
类　型: 博士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


雷公藤(Tripterygium wilfordii HooK. F.)是卫矛科(Celastraceae)雷公藤属植物,夏、秋季节采集,以根、叶、花及果入药,性凉,味苦、辛,有大毒,具有祛风除湿、活血通络、消肿止痛、杀虫解毒等功效。以根为原料的药物制剂已经广泛应用于临床治疗类风湿性关节炎等疾病,但是关于叶的化学成分及生物活性研究报道较少。本文利用80%乙醇对雷公藤叶50Kg进行回流提取,提取液经乙酸乙酯萃取后得到提取物。采用聚酰胺柱层析、硅胶柱层析、凝胶柱层析、中压柱色谱、高效液相柱色谱等色谱方法对乙酸乙酯萃取物进行分离纯化后得到了73个化合物。通过ESIMS. HRESIMS、UV、IR、ID、2D NMR等光谱方法鉴定了所得到的73个化合物的结构,发现新化合物28个。其中1*-20*为新的二氢沉香呋哺型倍半萜多醇酯,分别命名为Triptersinine A (1*). Triptersinine B (2*)、 Triptersinine C (3*)、 Triptersinine D (4). Triptersinine E (5)、Triptersinine F (6)、Triptersinine G (7)、Triptersinine H (8)、 Triptersinine I (9)、Triptersinine J (10、Triptersinine K (11*)、 Triptersinine L (12)、 Triptersinine M (13).Triptersinine N (14)、Triptersinine O (15)、Triptersinine P (16)、 Triptersinine Q (17*)、 Triptersinine R (18*)、 Triptersinine S (19*)、Triptersinine T (20*)；30*-35*为新的二萜内酯类,其中30*-33*为具有6/6/5坏稠合骨架的新颖二萜内酯类化合物,分别命名为Tripterlide A、Tripterlide B、Tripterlide C、Tripterlide D,34*为芳香化的18(4→3)abeo-松香烷型二萜内酯醇,命名为Tripterlide E.35*为降碳芳香化的18(4→3)abeo-松香烷型二萜内酯醇,命名为Tripterlide F;42*为新的降碳异戊二烯类,鉴定为3,9,10-Trihydroxymegastigman-5-ene;65*为新的苯丙素类化合物,鉴定为2,6-Dimethoxy-4-[(1E)-3-hydroxy-1-propen-1-yl]Benzenemethanol。通过文献对照鉴定21-29为倍半萜生物碱类化合物；37-41为18(4→3)abeo-松香烷型二萜内酯醇；43-56为降碳异戊二烯萜；57-61为木脂素类化合物；62-64、66-73为其他类型的化合物。本文对所分离得到的化合物进行了神经胶质瘤细胞缺氧诱导因子-1(HIF-1)抑制活性,5种人肿瘤细胞毒活性的筛选、评价。结果显示二萜类化合物35、36、38-40具有HIF-1抑制活性,其中尤以38活性最强(IC500.02μM)；14、15、65显示了针对人结肠癌细胞株HCT-8的抑制活性；38、39显示了对5种人肿瘤细胞株(HCT-8、Bel-7402. BGC-823. A549. A2780)的抑制活性。对部分倍半萜多醇酯类化合物进行了抑制小鼠腹腔巨噬细胞NO释放的活性评价,1、11、21、22、27对巨噬细胞产生NO的抑制率均在45%以上,其中22对NO产生的抑制率达到了59%。上述雷公藤叶的化学成分及抗肿瘤活性研究表明雷公藤叶中的主要活性成分为松香烷型二萜内酯。本文以从雷公藤叶中分离得到的二萜化合物雷公藤内酯醇(Triptolide,38)为原料,通过一系列的酯化、氧化、还原等反应制备了24个衍生物。本文通过芳香酰氯与雷公藤内酯醇14位羟基的酯化反应得到了系列衍生物A1-A16,以及3个副产物A6-2、A6-3、A15-2。抗肿瘤活性评价显示A8、A9、A11、 A12、A13、A16具有显著的HIF-1抑制活性(IC50<10μM)；除了A6-3、A14外均具有较强的肿瘤细胞毒活性。以上述活性筛选以及文献调研为指导,本文对雷公藤内酯醇进行C-5与14-OH的结构改造,得到了目标产物A20、A21以及中间产物A17-A19、A22-A24,此外还得到了副产物A20-2。抗肿瘤活性评价显示A23具有较显著的HIF-1抑制活性(IC500.04μM),A18显示了肿瘤细胞毒活性。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-8
第一章 雷公藤研究概况  8-61
  第一节 雷公藤的化学成分研究  8-27
  第二节 雷公藤的生物活性研究  27-36
  第三节 雷公藤内酯醇(Triptolide)的结构修饰研究进展  36-51
  参考文献  51-61
第二章 雷公藤叶的化学成分及生物活性研究  61-141
  第一节 前言  61-63
  第二节 研究结果  63-67
  第三节 新化合物的结构鉴定  67-102
  第四节 已知化合物的结构鉴定  102-124
  第五节 生物活性评价  124-130
  第六节 实验部分  130-141
第三章 雷公藤内酯醇的结构修饰及生物活性研究  141-164
  第一节 研究背景  141-142
  第二节 研究成果  142-144
  第三节 雷公藤内酯醇的结构修饰及抗肿瘤生物活性评价  144-154
  第四节 实验部分  154-164
第四章 总结与讨论  164-168
参考文献  168-172
在读期间发表论文、申请专利及参加会议情况  172-174
致谢  174-175
附录  175-319
  缩略语一览表  176-177
  雷公藤叶中新化合物的光谱图  177-287
  雷公藤内酷醇衍生物的光谱图  287-319

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药化学 > 化学分析与鉴定
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