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可降解聚酯组织工程多孔支架的成型、表征及初步应用

作　者: 景殿英
导　师: 丁建东
学　校: 复旦大学
专　业: 高分子化学与物理
关键词: 组织工程 多孔支架 解剖外形 成型 模压 注塑 降解 可生物降解聚酯 聚乳酸 聚乳酸-聚羟基乙酸
分类号: R318.08
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


组织工程是应用工程学和生命科学的原理开发生物替代物以重建、修复或提高组织功能的一门交叉学科。组织工程的出现将使人们从传统的器官移植和植入这种以伤补伤的方法进入到器官制造的新时代。可生物降解的三维多孔支架的制备技术是组织工程领域的关键课题之一，支架需要具有高度孔隙率和相连通的孔结构以满足细胞黏附和生长、细胞外基质分泌和组织再生的需要。由于再生的组织形状受支架影响，因此多孔支架需要具有与所修复组织相似的几何外形。多孔支架的降解行为对细胞活性、细胞生长甚至母体响应均有影响。支架的其他性质，如力学性质、表面性质等都会影响支架本身的功能。因此，组织工程多孔支架是组织工程领域一个非常重要的研究方向，引起了许多研究者的注意。如何得到大规模、可重复生产的可降解多孔支架是当前组织工程支架技术研究的重要内容之一，探讨相关的复杂流体的高分子物理问题是其重要的基础理论课题之一。本博士论文在这两方面进行了尝试。在本博士论文中，通过开环聚合得到了可生物降解的聚酯(聚乳酸、聚乳酸-聚羟基乙酸)，以聚酯／溶剂／粒子为原料通过常温模压／粒子溶出法和常温注塑／粒子溶出法制得了具有复杂外形的多孔支架；第一次对可生物降解聚酯／有机溶剂／无机盐粒子悬浮体系的流变行为进行了研究；探讨了多孔支架的性质，如孔隙率、孔结构、加工过程中的收缩行为和降解行为等；并通过合作研究进行了血管外套管和食管支架的初步的生物学实验。本博士论文的主要创新性贡献可以分为以下几个方面：1．作为组织工程支架加工体系的复杂悬浮体的流变学研究。可生物降解聚酯／可挥发性有机溶剂／无机盐粒子组成的悬浮体系是组织工程多孔支架加工领域中一个重要的体系。本文第一次对这一复杂体系的流变行为进行了研究。通过试验和分析发现采用硅油涂覆的同轴圆桶夹具是测量其流变行为的合适方法。悬浮体系在低剪切频率时是牛顿流体，高剪切频率时满足power-law关系，可以用Bird-Carreau模型拟合。悬浮体系的粘度随着粒子体积分率的增加而增大，增大的幅度比Einstein公式预测的大得多，暗示着粒子间相互作用或粒子结构的存在。稳态剪切初始阶段和动态剪切频率改变后的松弛实验显示出悬浮体系和溶液体系的不同，这些瞬态现象进一步确定了悬浮体系流变形态改变时粒子发生了重组。2．可降解聚酯组织工程多孔支架的常温模压制备方法。采用常温模压／粒子溶出(RTCM／PL)的方法制备了具有解剖外形(外耳、关节、管状、柱状)的聚酯三维多孔支架。支架具有连通的孔结构，孔隙率达到90％以上。常温模压在溶剂辅助下得以进行，对因此而带来的支架收缩问题进行了重点的研究，并得到了支架孔隙率和收缩率之间的数学关系。由于可以避免高温加工所带来的聚合物降解问题、避免高压设备的使用以及方便的制备具有复杂外形的支架，这一方法在组织工程多孔支架的加工领域有着良好的前景。3．可降解聚酯组织工程多孔支架的常温注塑成型制备方法。采用常温注塑／粒子溶出(RTIM／PL)的方法以聚酯／溶剂／粒子体系制备了组织工程三维多孔支架。体系的粘度和流动性能可以通过改变溶剂的含量来调节，使支架可以在常温下制备，避免了高温时聚合物的降解。用PLGA制备了管状和外耳状支架，支架具有连通的孔结构，孔隙率可以达到94％。4．可降解聚酯材料以及相关组织工程多孔支架的表征研究。以辛酸亚锡为催化剂通过开环聚合合成了可生物降解聚酯，聚乳酸(PLA)和聚乳酸-聚羟基乙酸(PLGA)，采用GPC-特性粘度法测量了PLA和PLGA在25℃四氢呋喃溶液中的Mark-Houwink方程参数。考察了聚酯多孔支架不同温度下的降解行为，提出了一种降解速率的快速外推方法。测量了PBS缓冲液中、不同温度下聚酯多孔支架降解中特性粘数、重量损失和模量随时间的变化。通过测量多孔支架降解半衰期随温度的变化，验证了分子量的变化满足Arrhenius方程，计算得到了降解的活化能，表明聚乳酸类材料的降解可以采用升温外推的方法来缩短降解实验时间。5．有关自体静脉移植血管外套管和组织工程食管的探讨。熔融成型得到的PLGA外套管被用于自体静脉移植物的保护。研究了加工温度对PLGA外套管的影响。研究了PLGA外套管在37℃、PBS缓冲溶液中的降解行为。初步的动物(犬)实验说明PLGA外套管可以起到抑制静脉移植物内膜增生的作用。我们还进一步探讨了多孔的PLGA管状支架在组织工程食管支架中的应用，并进行了体外和初步的犬的体内实验。犬食管的组织工程重建实验说明采用常温注塑／粒子溶出方法得到的多孔支架在组织工程食管重建领域有着良好的效果。

全文目录


中文摘要  9-12
ABSTRACT  12-17
第一章 绪论  17-53
  1.1 组织工程的起源  17-18
  1.2 组织工程三要素  18-20
    1.2.1 种子细胞  18
    1.2.2 组织工程支架  18-19
    1.2.3 组织构建  19-20
  1.3 组织工程材料  20-24
    1.3.1 天然高分子材料  20-21
    1.3.2 合成高分子材料  21-24
    1.3.3 无机材料  24
  1.4 组织工程支架加工方法  24-34
    1.4.1 组织工程支架致孔方法  25-29
    1.4.2 组织工程支架的外形成型方法  29-33
    1.4.3 多孔支架加工方法的比较  33-34
  1.5 组织工程聚酯三维多孔支架的降解  34-35
  1.6 组织工程三维多孔支架表面改性方法  35-37
    1.6.1 浸泡法  36
    1.6.2 表面涂覆  36
    1.6.3 化学反应  36
    1.6.4 物理截留法  36
    1.6.5 等离子体处理  36-37
  1.7 课题背景和研究内容  37-39
  参考文献  39-53
第二章 可降解聚酯的合成、Mark-Houwink方程参数测定及变温降解研究  53-81
  2.1 前言  53-55
  2.2 GPC-特性粘度法订定聚合物的Mark-Houwink方程参数原理  55-59
    2.2.1 基本原理  55-57
    2.2.2 最小二乘法解K和a值  57-58
    2.2.3 分子量的计算  58-59
    2.2.4 求解K、a程序思路  59
  2.3 实验部分  59-64
    2.3.1 原料与试剂  59-60
    2.3.2 聚酯的合成及表征  60-62
    2.3.3 GPC-特性粘度法订定Mark-Houwink方程参数源程序  62-63
    2.3.4 多孔支架的制备与变温降解研究  63-64
  2.4 结果与讨论  64-76
    2.4.1 聚酯的合成及表征  64-66
    2.4.2 GPC-特性粘度法求算Mark-Houwink方程参数  66-70
    2.4.3 PLA多孔支架变温降解研究  70-74
    2.4.4 PLGA85/15多孔支架变温降解研究  74-76
  2.5 本章小结  76-78
  参考文献  78-81
第三章 聚酯多孔支架常温模压制备方法及表征  81-102
  3.1 前言  81-82
  3.2 实验部分  82-84
    3.2.1 原料与试剂  82
    3.2.2 多孔支架的成型  82-83
    3.2.3 孔隙率和孔结构  83
    3.2.4 支架的收缩  83-84
    3.2.5 统计分析  84
  3.3 结果与讨论  84-95
    3.3.1 具有复杂外形多孔支架的成型  84-86
    3.3.2 支架收缩率的测量  86-88
    3.3.3 溶剂对于孔隙率的贡献  88-91
    3.3.4 孔形态  91-93
    3.3.5 孔隙率与致孔剂含量的关系  93-95
  3.4 本章小结  95-96
  Nomenclature  96-98
  参考文献  98-102
第四章 聚酯多孔支架的常温注塑成型  102-114
  4.1 前言  102-103
  4.2 实验部分  103-105
    4.2.1 原料  103
    4.2.2 支架的成型  103-104
    4.2.3 支架的表征  104-105
  4.3 结果和讨论  105-109
    4.3.1 室温下的注塑成型  105-107
    4.3.2 孔形态和孔隙率  107-108
    4.3.3 支架的收缩  108-109
  4.4 本章小结  109-110
  Nomenclature  110-111
  参考文献  111-114
第五章 聚酯、有机溶剂和无机盐粒子悬浮体系的流变行为  114-141
  5.1 前言  114-115
  5.2 材料和方法  115-117
    5.2.1 材料  115
    5.2.2 悬浮体系的配置  115-116
    5.2.3 流变测量  116-117
    5.2.4 GPC分析  117
  5.3 结果和讨论  117-133
    5.3.1 PLGA熔融状态下的流变行为  117-119
    5.3.2 聚酯/有机溶剂/无机盐粒子悬浮体系模量随时间"意外"的增加和体系不稳定的原因  119-123
    5.3.3 表面覆盖硅油的同轴圆桶夹具——聚酯/有机溶剂/无机盐粒子悬浮体系合适的测量模式  123-125
    5.3.4 PLGA/溶剂/粒子悬浮体系粘度和模量的频率依赖性  125-127
    5.3.5 聚酯/溶剂/粒子悬浮体系粘度的浓度依赖性  127-129
    5.3.6 剪切振荡频率突然变化时的流变行为:悬浮体系与溶液体系的对比  129-132
    5.3.7 稳态剪切的起始动力学:悬浮体系和溶液体系的对比  132-133
  5.4 本章小结  133-135
  参考文献  135-141
第六章 PLGA静脉血管套管的成型、降解及动物实验  141-153
  6.1 前言  141
  6.2 实验部分  141-143
    6.2.1 原料与仪器  141-142
    6.2.2 套管的制备  142
    6.2.3 套管的降解  142
    6.2.4 动物实验  142-143
  6.3 结果与讨论  143-149
    6.3.1 套管的成型  143-145
    6.3.2 套管的降解  145-146
    6.3.3 PLGA套管支撑自体移植静脉的生物学实验  146-149
  6.4 本章小结  149-151
  参考文献  151-153
第七章 聚酯多孔支架作为组织工程食管支架的初步尝试  153-167
  7.1 前言  153
  7.2 实验部分  153-155
    7.2.1 原料与仪器  153-154
    7.2.2 支架的成型  154
    7.2.3 支架的细胞相容性及组织工程食管构建  154-155
  7.3 结果与讨论  155-164
    7.3.1 支架的成型  155
    7.3.2 食管上皮细胞在支架上的培养  155-160
    7.3.3 组织工程食管移植重建犬颈段食管  160-164
  7.4 本章小结  164-165
  参考文献  165-167
第八章 全文总结  167-170
  本论文工作的主要结论和意义  167-168
  本论文的创新之处  168-169
  本论文的不足和展望  169-170
附录 GPC-特性粘度法订定Mark-Houwink方程参数Fortran90源程序  170-179
作者简历  179-182
致谢  182-184

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中图分类: > 医药、卫生 > 基础医学 > 医用一般科学 > 生物医学工程 > 一般性问题 > 生物材料学
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