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纳米硒的生物利用和毒性研究

作　者: 王华丽
导　师: 俞汉青；张劲松
学　校: 中国科学技术大学
专　业: 应用化学
关键词: 纳米硒亚硒酸钠硒蛋氨酸生物利用含硒酶毒性肿瘤肝硬化
分类号: R730.1
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

硒是人体必需的微量元素，有预防癌症的作用。硒的特点是有益剂量和毒性剂量之间范围狭窄，高于有益需求的水平就具有毒性。预防癌症和合并化疗药治愈癌症需要超营养水平或超大剂量水平的硒，这些剂量接近或进入了硒的毒性范围。狭窄的安全范围限制了硒在癌症治疗和预防方面的应用。零价态元素硒被公认为既没有活性也没有毒性的硒形式，即属生物惰性的硒形式。以牛血清白蛋白为分散剂，亚硒酸钠与谷胱甘肽反应生成的元素硒能聚集在纳米尺寸（纳米硒，Nano-Se）。依据蛋白质控制纳米硒的形成和尺寸大小的原理，制备了一系列不同尺寸纳米硒。通过三种尺寸的纳米硒（5～15nm，20～60nm和80～200nm）对含硒酶活力影响来比较不同尺寸纳米硒的生物利用。结果显示：三种尺寸纳米硒在细胞水平和动物水平上对含硒酶活力和组织硒积累有相同的上调作用，这说明在一定尺寸范围内（＜200 nm），不同尺寸纳米硒的生物利用无尺寸效应。大量的研究已经证明硒蛋氨酸在各种硒化合物中具有最佳的生物利用。本研究进一步比较了纳米硒与硒蛋氨酸的生物利用。研究结果显示，与硒蛋氨酸相比，纳米硒具有相等的效能提高各组织谷胱甘肽过氧化物酶和硫氧还蛋白还原酶的活力。这些结果挑战了零价态元素硒无生物利用度的教条。硒的毒性依赖于它的化学形式。已经证明纳米硒与亚硒酸钠相比生物利用相似，但急性毒性显著降低(LD₅₀：分别为113.0和15.7 mg Se／kg bw)。基于纳米硒与亚硒酸钠急性毒性的悬殊差别，我们进一步通过灌胃高剂量硒来比较二者短期毒性的差别。研究结果显示，纳米硒抑制动物生长弱于亚硒酸钠，提高血清转氨酶水平的能力弱于亚硒酸钠，产生氧化应激弱于亚硒酸钠，这三方面进一步证明了纳米硒的短期毒性低于亚硒酸钠。大量研究证明硒蛋氨酸（SeMet）在各种硒化合物中具有较低的毒性。在我们的研究中，通过纳米硒和硒蛋氨酸对小鼠造成的急性死亡(LD₅₀)，急性肝损伤和短期毒性的比较证明了纳米硒的毒性低于硒蛋氨酸。上述研究结果表明被长期忽略了的零价态元素硒，当处在纳米尺寸时，是兼有低毒和高效性质的硒形式。高活性低毒性的硒在防治癌症方面的应用潜力将更大。鉴于此，我们进一步研究低毒的纳米硒对顺铂抗肿瘤作用的影响。研究结果显示：纳米硒降低了顺铂的毒性，但并不降低顺铂治疗肿瘤的作用。此外，肝硬化病人是否缺硒和补硒是否能改善肝硬化是非常重要的问题，因为硒摄入过量就会造成硒中毒，尤其是对肝脏的毒性。在我们的研究中，用硫代乙酰胺（TAA）诱导足硒和缺硒小鼠肝硬化，并在这两种模型上研究肝脏中的含硒酶的活力和硒水平的变化，和补硒的影响。研究结果显示：硫代乙酰胺提高了足硒小鼠肝脏硫氧还蛋白还原酶的活力但降低了谷胱甘肽过氧化物酶的活力和肝硒水平，并且这些变化不受硒补充的影响。本研究的结果并不支持肝硬化病人缺硒。另一方面，相当一部分肝硬化病人处于营养硒缺乏的背景，缺硒小鼠模型上的研究结果提示硒补充可以改善硒态，但是并不能使肝脏谷胱甘肽过氧化物酶活力和肝硒水平恢复到正常水平。

全文目录

中文文摘  6-8
ABSTRACT  8-11
第一章绪论  11-48
  1.1 引言  11-12
  1.2 硒的来源及化学形式  12-13
  1.3 硒在体内的代谢  13-16
  1.4 含硒酶  16-28
  1.5 硒的毒性  28-29
  1.6 硒与肝硬化  29-30
  1.7 硒与癌症  30-32
  1.8 本文的研究内容和目的  32
  1.9 参考文献  32-48
第二章不同尺寸纳米硒生物利用的比较  48-58
  2.1 引言  48-49
  2.2 材料与方法  49-51
  2.3 结果  51-54
  2.4 讨论  54-55
  2.5 参考文献  55-58
第三章纳米硒与硒蛋氨酸生物利用的比较  58-71
  3.1 引言  58-60
  3.2 材料和方法  60-61
  3.3 结果和讨论  61-68
  3.4 参考文献  68-71
第四章纳米硒与亚硒酸钠毒性比较  71-83
  4.1 引言  71-72
  4.2 材料与方法  72-73
  4.3 结果  73-78
  4.4 讨论  78-81
  4.5 参考文献  81-83
第五章纳米硒与硒蛋氨酸毒性的比较  83-100
  5.1 引言  83-84
  5.2 材料和方法  84-86
  5.3 结果和讨论  86-96
  5.4 参考文献  96-100
第六章低毒性的纳米硒对顺铂抗肿瘤作用的影响  100-108
  6.1 引言  100-101
  6.2 材料与方法  101-102
  6.3 结果  102-105
  6.4 讨论  105-106
  6.5 参考文献  106-108
第七章硒与肝硬化  108-125
  7.1 引言  108-109
  7.2 材料与方法  109-111
  7.3 结果  111-120
  7.4 讨论  120-121
  7.5 参考文献  121-125
第八章结论与展望  125-129
  8.1 主要的研究结论  125-127
  8.2 创新之处和意义  127
  8.3 尚待进一步解决的问题  127-129
缩略词表  129-131
附录:攻读博士期间发表、完成的论文  131-132
致谢  132

纳米硒的生物利用和毒性研究

内容摘要

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