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基于c-Met和HDAC靶点的抗癌药物设计与合成研究

作　者: 王海勇
导　师: 王林
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药物化学
关键词: 癌症抗癌药物 c-Met抑制剂 HDAC抑制剂双重靶标抑制剂
分类号: R914.2
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

绝大多数恶性肿瘤的致死性是原发性肿瘤局部侵袭并转移至其它组织中的结果。现已知c-Met是导致肿瘤形成及转移的许多通路的交叉点，在原发性肿瘤的形成及继发转移中起着至关重要的作用，以c-Met为靶标可相对较容易地实现对许多通路的同时干扰，因而，c-Met是抗肿瘤转移治疗的一个极有希望的靶点，已成为抗癌药物研究的热点领域之一。目前，已经发现了许多能够阻断HGF／c-Met信号传导途径的化合物，其中小分子c-Met激酶抑制剂已经成为研究的重点。SU5416（Semaxanib）是一个选择性作用于Flk-1及KDR的酪氨酸激酶抑制剂，本课题在前期的筛选研究中，偶然发现SU5416是c-Met的高效抑制剂。本课题在SU5416的研究基础上以SU5416为先导化合物，设计合成了系列新化合物。HDAC是另一个对肿瘤细胞生长调控具有普遍生物学意义的蛋白，HDACIs具有广泛的抗肿瘤活性，可与药理学和生物学机制不同的抗肿瘤药合用发挥协同的介导细胞凋亡作用，其作用机制为HDACI可降低肿瘤细胞凋亡的阈值及抑制其它因子的抗凋亡作用。在许多癌症中都存在c-Met及HDAC两者同时异常高表达的情况，联用HDACI及c-Met抑制剂时可降低肿瘤细胞凋亡的阈值及抗凋亡作用，可能促进c-Met抑制剂的活性。因而，同时设计以两者为靶标的药物有可能比单一靶标抑制剂具有更多的优点。本课题设计合成了系列c-Met抑制剂、HDAC抑制剂以及c-Met和HDAC双重靶标抑制剂。主要研究工作及结果：1．本课题前期发现SU5416是c-Met高效抑制剂，以此为先导化合物设计合成了70个以2-氧化吲哚为母核的化合物，母核具有3位或5位取代，其中有59个为新化合物。2．对上述部分化合物进行了以c-Met为靶的活性评价，发现其中化合物“NMC-14”具有很强的抗肿瘤活性。初步研究表明：NMC-14对MDCK细胞离散效应的抑制活性达微摩尔水平；对HepG2细胞侵袭的抑制活性达纳摩尔水平，IC₅₀值约2.5 nM左右；集落形成实验表明NMC-14可以有效降低高表达c-Met的HepG2细胞、KBV细胞及转染了c-Met的NIH 3T3细胞的成瘤性。特别是，NMC-14对正常细胞无抑制作用，仅选择性抑制癌细胞的增殖。同时，还在分子水平上开展了NMC-14的作用机理研究。已完成NMC-14的合成工艺及质量控制研究，目前正在开展其动物实验研究。3．以一个柔性的间隔基连接双取代2-氧化吲哚类化合物，设计合成了16个对称和1个不对称的化合物。在合成过程中发现通过控制温度可以方便地选择性制备3，5-二甲基-2-甲酰基-4-吡咯甲酸酯（M31）及其二聚产物（M33）、三聚产物（M34），这些化合物在抗癌药物及其它研究领域具有较重要的应用。4．设计合成了3类共42个同时针对c-Met与HDAC两个靶标的化合物。以3-（3，5-二甲基吡咯-2-亚甲基）-2-吲哚酮为母核，母核5位未取代或以磺酰胺取代，活性区包括取代羧酸、短链及长链异羟肟酸三种不同的情况，对其中结构较复杂的长链异羟肟酸类化合物的合成进行了比较深入的研究，建立了合成方法。5．将部分化合物针对HDAC进行了筛选，发现某些化合物具有较强的HDAC抑制活性，其中有7个化合物在10μM浓度下对HDAC的抑制率在50％以上。这类化合物具有HDAC抑制活性尚未见文献报道，是一类全新结构的HDAC抑制剂，突破了目前已有的几种HDACI结构类型的限制，可能为开发新型HDACI提供良好的先导化合物。2-氧化吲哚化合物结构具有极大的可塑性，经过进一步研究极有可能发现活性更好的新型HDACI。6．为进一步探讨母核3位的环外双键对HDACI活性的影响，设计合成了11个3位无环外双键的全新结构的氧化吲哚衍生物，筛选发现这类化合物也具有一定的HDAC抑制活性。对2-氧化吲哚类HDAC抑制剂进行了初步的构效关系分析，初步确立了3位环外双键对活性无影响。综上所述，本课题主要针对c-Met及HDAC设计合成了140个化合物，其中有126个为新化合物；此外还合成了39个中间体。目前，有一个目标化合物NMC-14已经完成了分子及细胞水平的筛选，正在动物上进行深入的药理学及毒理学评价。此外，发现了一类全新结构的HDAC抑制剂，并进行了初步的构效关系研究。该类结构的发现拓宽了HDAC抑制剂已有的结构类型，可能为开发新型HDACI提供良好的先导化合物。

全文目录

摘要  6-8
Abstract  8-10
第一章引言  10-28
  1.1 癌症及其基础研究概述  10-11
  1.2 抗癌药物研究  11-12
  1.3 酪氨酸激酶抑制剂  12-13
  1.4 基于c-Met的抗癌药物研究  13-21
  1.5 基于HDAC的抗癌药物研究  21-24
  1.6 抗癌药物的联用研究  24-28
第二章化合物设计  28-44
  2.1 基于c-Met靶点的氧化吲哚类新化合物设计  28-34
  2.2 基于c-Met靶点的双取代氧化吲哚类对称化合物设计  34-37
  2.3 基于c-Met和HDAC靶点的氧化吲哚肟酸类化合物设计  37-41
  2.4 基于HDAC靶点的氧化吲哚类化合物设计  41-44
第三章化合物的合成研究  44-91
  3.1 基于c-Met靶点的氧化吲哚类新化合物的合成  44-45
  3.2 基于c-Met靶点的双取代氧化吲哚类对称化合物的合成  45-53
  3.3 基于c-Met和HDAC靶点的氧化吲哚肟酸类化合物的合成  53-59
  3.4 基于HDAC靶点的氧化吲哚类化合物的合成  59
  3.5 化合物的结构确证和纯度分析  59-60
  3.6 实验部分  60-91
第四章活性筛选及初步的构效关系分析  91-103
  4.1 基于c-Met靶点的化合物筛选及初步的构效关系分析  91-98
  4.2 基于HDAC靶点的化合物筛选及初步的构效关系分析  98-103
结语  103-105
致谢  105-106
参考文献  106-112
附图  112-157
综述  157-164
论著  164-167

基于c-Met和HDAC靶点的抗癌药物设计与合成研究

内容摘要

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