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1.基于p53-mdm2复合物结构的mdm2小分子阻断剂的设计、合成和生物学活性评价 2.过碘酸钠去硅醚保护基方法及机理的研究

作　者: 王迷娟
导　师: 郭宗儒；尹大力
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 化合物结构 保护基 阻断剂 小分子 硅醚 目标化合物 碘酸钠 合成化合物 活性评价 复合物
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 2003年
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内容摘要


mdm2是1987年发现的癌基因，其表达产物mdm2蛋白可与p53蛋白结合，并抑制p53的正常生物学功能，从而可导致肿瘤的发生和发展。理论上阻断mdm2对p53的作用可恢复p53正常功能，因此mdm2可作为设计抗癌药物的新靶点。目前已经发现了一些多肽类和寡肽类mdm2阻断剂，但是多肽类阻断剂分子结构较大，且受其固有性质的影响，因此肽类作为药物进行开发有其局限性。 p53-mdm2复合物的空间晶体结构已经清楚，p53的17～27位氨基酸和mdm2的17～125位氨基酸是二者结合的关键。本论文通过mdm2-p53的复合物晶体结构，剖析了二者的相互作用，确定了药效团模型。 本论文根据上述所得信息，计算机辅助设计并合成了一系列的柔性骨架的小分子化合物，用分子对接研究了目的化合物的设计依据。 本文共合成87个化合物，其中69个未见报道，包括38个目的化合物。所有目的化合物和部分中间体的结构都经1HNMR，MS，元素分析或HRMS分析确证。 所有目的化合物均进行了受体结合和细胞毒实验，部分化合物进行了细胞凋亡检测实验。受体结合实验结果表明化合物和mdm2蛋白未见明显结合作用；而细胞毒实验结果表明部分目标化合物对HT1080，A549、MG63和EC9706等肿瘤细胞都有一定的抑制作用，IC50为10-5～10-8mol／L。细胞凋亡实验显示化合物11和27可以引起细胞的凋亡，并且引起p53、mdm2和p21的表达增加。

全文目录


第一部分：基于p53-mdm2复合物结构的mdm2小分子阻断剂的设计、合成和生物学活性评价  6-176
  摘要  7-8
  Abstract  8-10
  第一章 前言  10-12
  第二章 研究背景  12-18
    2.1 mdm2结构  12-13
    2.2 p53、mdm2和肿瘤的关系  13
    2.3 mdm2和p53蛋白作用位点  13-14
    2.4 mdm2和p53蛋白之间的负反馈调节  14-15
    2.5 mdm2和p53蛋白相互作用抑制剂的研究  15-17
    2.6 前景展望  17-18
  第三章 小分子mdm2阻断剂的结构设计  18-33
    3.1 小分子阻断剂结构设计的原则和依据  18-24
      3.1.1 mdm2-p53的相互作用模式与分子模拟  18-20
      3.1.2 活性小分子多肽  20-23
      3.1.3 小分子阻断剂设计的原则和依据  23-24
    3.2 小分子阻断剂的结构  24-32
      3.2.1 小分子阻断剂的基本结构  25-26
      3.2.2 目标分子的结构和结构改造  26-28
      3.2.3 小分子化合物的空间结构和应用DOCK(分子对接)评价设计分子的合理性  28-32
    3.3 小结  32-33
  第四章 小分子mdm2阻断剂的合成  33-59
    4.1 小分子mdm2阻断剂的合成  33-39
      4.1.1 具有吲哚环结构的小分子阻断剂的合成  33-36
      4.1.2 具有取代苯环结构和手性的小分子阻断剂的合成  36-39
    4.2 合成结果和讨论  39-53
      4.2.1 合成路线的讨论  39-42
      4.2.2 目标化合物的合成  42-51
      4.2.3 目标化合物的图谱分析  51-53
    4.3 小结  53-54
    4.4 目标化合物列表  54-59
  第五章 生物学活性评价  59-70
    5.1 分子水平测试小分子阻断剂和mdm2蛋白的结合作用  59
    5.2 细胞水平测试化合物对肿瘤细胞生长的抑制作用  59-61
    5.3 p53、p21和hdm2蛋白的表达变化情况  61-64
    5.4 细胞凋亡信号的检测  64-66
    5.5 细胞形态学观察  66-68
    5.6 小结  68-70
  总结  70-71
  化合物结构一览表  71-77
  参考文献  77-79
  实验部分  79-115
  图谱  115-176
第二部分：过碘酸钠去硅醚保护基方法及机理的研究  176-215
  摘要  177
  Abstract  177-178
  第一章 前言  178-183
  第二章 实验设计  183-187
    2.1 反应发现  183
    2.2 反应适用的硅醚保护基范围和反应条件的研究  183-184
    2.3 反应底物范围的研究  184-186
    2.4 反应机理的研究  186-187
  第三章 结果和讨论  187-195
    3.1 反应适用的硅醚保护基范围和反应条件的研究  187-188
    3.2 反应底物范围的研究  188-193
    3.3 反应机理的研究  193-194
    3.4 小结  194-195
  总结  195-196
  化合物结构一览表  196-198
  参考文献  198-199
  实验部分  199-205
  图谱  205-215
致谢  215-216
发表文章  216

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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