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第三代抗HIV新药筛选平台的建立及其应用

作　者: 段海清
导　师: 张兆山；贺秉坤；吕渭川
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 分子遗传学
关键词: 新药筛选高通量筛选耐受性药物作用组合化学副作用抗药性先导化合物淋巴细胞靶位
分类号: R965
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

爱滋病(AIDS)是一种严重威胁着人类的生命健康的疾病。现有的抗HIV的药物主要为HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂,由于药物的副作用大,耐受性差以及一些HIV已经产生了抗药性,传统的药物作用并不显著;另外,传统的药物都作用于淋巴细胞感染HIV的后期,基本上对HIV入侵淋巴细胞的过程没有作用。为了克服现有药物的不足,一些制药公司仍然以逆转录酶和HIV蛋白酶为靶向研制第二代抗HIV药物,由于药物作用的靶位是相同的,第二代抗HIV药物不会在抗药性和耐受性等方面有根本性的突破。第三代抗HIV新药根本不同于第一和第二代抗HIV药物,它主要是作用于HIV入侵淋巴细胞的过程,从而对HIV的初次感染和继发感染产生良好的抑制作用。因此第三代抗HIV新药与目前的药物有良好的协同作用,同时具有副作用小,活性高,耐受性好等明显的优点。本课题通过以CYPA分子作为靶位分子,分别构建基于CsA和gag蛋白的结合位点和与CD147分子相互作用的位点的高通量筛选模型,该模型不仅可以从组合化学文库和以环胞霉素A为先导化合物的衍生化合物文库中进行高通量筛选第三代抗HIV新药,而且可以为从中草药以及微生物代谢产物文库中筛选和评价第三代抗HIV新药创造有利的条件。同时,通过采用细菌双杂交系统,构建gp41分子中NHR和CHR之间相互作用的动态的体内模型,该模型可以把分子内的相互作用于细菌的遗传表型紧密耦联起来,从而可以定性和定量分析影响gp41分子内相互作用的因素。该模型不仅可以作为理论上研究gp41分子内结构与功能的关系的评价模型,而且可以作为针对gp41靶位分子筛选抗HIV新药的高通量筛选平台,不仅可以从组合化学文库和以NHR和CHR为先导化合物的衍生化合物文库中进行高通量筛选第三代抗HIV新药,而且可以为从中草药以及微生物代谢产物文库中筛选和评价第三代抗HIV新药创造有利的条件。

全文目录

中文摘要  4-5
英文摘要  5-6
前言  6-8
第一部分基于 CYPA靶位筛选模型的构建及评价  8-26
  材料  8-9
  方法  9-11
  结果与讨论  11-24
  参考文献  24-26
第二部分基于 GP41靶位筛选模型的构建及评价  26-38
  材料  26
  方法  26-28
  结果与讨论  28-36
  参考文献  36-38
总结  38-39
致谢  39-40
附录低成瘾性镇痛药物筛选程序  40-42

第三代抗HIV新药筛选平台的建立及其应用

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