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β-AR基因型与表现型的关系及对EH个体化治疗的指导意义

作　者: 牛永红
导　师: 谢正祥
学　校: 重庆医科大学
专　业: 内科学
关键词: β肾上腺素能受体单核苷酸多态性自主神经系统心率脉压差心动周期信号原发性高血压咪达普利个体化治疗
分类号: R544.1
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要

背景和目的现已成功克隆的β肾上腺素能受体（β-adrenoceptor，β-AR）有三种亚型，每种亚型均存在若干基因多态性位点，它们在心血管系统的生理功能和疾病的发生、发展中起着重要作用。在临床上运用心动周期信号(Heart period signal，HPS)分析作为反映心脏自主神经系统活性（Autonomic nervous system，ANS）的一种无创性检测方法已得到广泛公认和应用。本课题欲在寻找β-AR三种亚型的五种单核苷酸多态性(Single nucleotide polymorphism ,SNP)与静息心率（Resting heart rate, RHR）、血压(Blood pressure, BP)、HPS谱参数和脉压差(Pulse pressure, PP)之间的关系，探讨β-AR SNPs与原发性高血压（Essential hypertension，EH）易感性的联系，并通过β-AR和AC EI/D基因多态性及HPS谱参数检测，拟订指导EH的个体化治疗的方案。方法1.SNPs检测：用PCR-RFLP分析β1-AR的Ser49Gly和Arg389Gly、β3-AR的Trp64Arg基因多态性，等位基因特异性PCR法分析β2-AR的<WP=9>Arg16Gly和Gln27Glu基因多态性，PCR法分析ACE I /D基因多态性。2.RHR的检测：用计算机化心电信号分析系统自动测试受试者平卧位的8分钟平均RHR。3.HPS谱参数的检测：用计算机化心电信号分析系统自动测试受试者四个体位（平卧位、左侧卧位、右侧卧位和直立位）的HPS，每个体位的检测时间均为8分钟，用快速傅立叶变换（fast fourier transformation,FFT）技术分析HPS的谱特征。4.血压的检测：使用标准水银柱袖带血压计，听诊法测坐位右上臂血压，水银柱的下降速度为每秒2 mmHg，取Korotkoff第一音出现时对应的压强值为收缩压，Korotkoff第五音出现时对应的压强值为舒张压。测量3次，每次间隔2分钟，取均值为该次血压值。5.药物疗效的检测：选定EH患者接受咪达普利（Imidapril ）5mg/天，晨8～10服药，治疗4周；测试β-AR和ACE基因多态性，定期检测受试者的HPS谱参数和血压变化（服药前、服药后第2天、服药后第4天、服药后第1周、服药后第2周、服药后第3周、服药后第4周）。结果1.β-AR SNPs与RHR的关系：β1-AR的Arg389Gly基因多态性与RHR有显著相关性（P<0.05）， Gly/Gly基因型携带者具有最大RHR(女性: 80.54±3.70, 男性: 85.73±0.72)，Arg/Arg基因型携带者具<WP=10>有最小RHR（女性: 70.65±8.60, 男性: 69.04±8.56），而Arg/ Gly基因型携带者RHR居中(女性: 72.21±8.33, 男性: 78.89±7.05)。而β1-AR的Ser49Gly及β2-AR的Arg16Gly和Gln27Glu、β3-AR的Trp64Arg基因多态性与RHR无显著相关性。2.β-AR SNPs与HPS谱参数体位特征的关系：β1-AR的Arg389Gly和β3-AR的Trp64Arg基因多态性与HPS谱参数有显著相关性（P<0.05），而β1-AR的Ser49Gly及β2-AR的Arg16Gly和Gln27Glu基因多态性与HPS谱参数无显著相关性。体位依次取平卧位→左侧卧位→右侧卧位→直立位时，β1-AR Arg389Gly 的APU和TPV的变化趋势为：Arg/Arg递增，Arg/Gly无规律，Gly/Gly递减；APH的变化趋势为：Arg/Arg递减，Arg/Gly无规律，Gly/Gly递增。β3-AR Trp64Arg的APU和TPV的变化趋势为：Trp/Trp递减，Trp/Arg无规律，Arg/Arg递增；APH的变化趋势为：Trp/Trp递增，Trp/Arg无规律，Arg/Arg递减。平卧位时β1-AR Arg389Gly 的HPS谱参数变化为APUGly/Gly > APUArg/Gly > APUArg/Arg（591.80±42.33 >565.91±46.22> 524.35 ± 48.70）， APHArg/Arg > APH Arg/Gly> APH Gly/Gly（415.07±55.17>364.51±47.05>338.20±35.60）。3.β-AR SNPs与PP的关系：β2-AR的Arg16Gly基因多态性与PP有显著相关性（P<0.05），Gly/Gly基因型携带者的PP值最大（48.32±12.32 mmHg），Arg/Arg基因型携带者的PP值最小（40.68±8.20mmHg），而Arg/Gly基因型携带者的PP值居中（46.53±9.98 <WP=11>mmHg）。β1-AR的Ser49Gly和Arg389Gly、β2-AR 的Gln27Glu和β3-AR的Trp64Arg基因多态性与PP无显著相关性（P>0.05）。4.β-AR SNPs与EH易感性的关系：β1-389 EH组和对照组的Arg/Arg、Arg/Gly 和Gly/Gly 基因型频率分别为：0.58、0.34、0.08和0.75、0.23、0.02 (P<0.05)，Arg和Gly的等位基因频率在EH组和对照组分别为0.73、0.27和0.86、0.14,两组间差异显著（P<0.05），0R=2.08, 95%可信区间: 1.29-3.35；β2-16 EH组和对照组的Arg/Arg、Arg/Gly 和Gly/Gly 基因型频率分别为：0.19、0.69、0.12和0.29、0.68、0.03 (P<0.05)，Arg和Gly的等位基因频率在EH组和对照组分别为0.53、0.47和0.63、0.37,两组间差异显著（P<0.05）；β1-AR的Ser49Gly、β2-AR的Gln27Glu、β3-AR的Trp64Arg的基因型频率和等位基因频率在EH组和对照组之间无差异显著（P>0.05）0R=1.49, 95%可信区间:1.03-2.16。所有组的基因多态性分布均符合Hardy-Weinberg定律。 5.β-AR 和ACE SNPs与咪达普利降压疗效的关系：EH组内不同基因型的性别、年龄、BMI 和 BP 水平均无统计学差异。β2-AR Arg16Gly和ACE I/D基因型与咪达普利的降压疗效有密切关联。治疗4周后β2-AR Arg16Gly基因型携带者SBP和DBP的下降值大小依次为：Gly/Gly>Arg/Gly>Arg/Arg；ACE I/D基因型携

全文目录

符号说明  6-8
中文摘要  8-14
英文摘要  14-23
正文 β-AR基因型与表现型的关系及对EH个体化治疗的指导意义  23-86
  前言  23-26
  第一部分 β-AR SNPs与RHR的关系  26-40
    对象与方法  26-32
    结果  32-36
    结论和讨论  36-38
    参考文献  38-40
  第二部分 β-AR SNPs与HPS谱特征的关系  40-52
    对象与方法  40-44
    结果  44
    结论和讨论  44-49
    参考文献  49-52
  第三部分 β-AR SNPs与PP的关系  52-57
    对象与方法  52-53
    结果  53
    结论和讨论  53-55
    参考文献  55-57
  第四部分 β-AR SNPs与EH的关系  57-65
    对象与方法  57-58
    结果  58-60
    结论和讨论  60-62
    参考文献  62-65
  第五部分 β-AR SNPs和ACE I/D对EH个体化治疗的指导意义及咪达普利对ANS功能的影响  65-86
    对象与方法  65-70
    结果  70-71
    结论和讨论  71-84
    参考文献  84-86
全文小结及创新点  86-87
文献综述  87-94
致谢  94-95
攻读学位期间发表的学术论文目录  95

β-AR基因型与表现型的关系及对EH个体化治疗的指导意义

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