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中药牛膝化学成分及其生物活性的研究

作　者: 孟大利
导　师: 李铣
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 天然药物化学
关键词: 牛膝(Achyranthes bidentata Bl.) 三萜皂苷 植物甾酮 牛膝甾酮A 25-R牛膝甾酮 25-S牛膝甾酮 生物活性 抗肿瘤:改善脑功能障碍 抗炎
分类号: R284
类　型: 博士论文
年　份: 2004年
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内容摘要


牛膝（Achyranthes bidentata Bl.）又名怀牛膝、百倍、鸡胶骨，为苋科（Amarathaceae）植物牛膝的根。中华人民共和国药典（2000年版）收载为常用中药。原植物为多年生草本，广泛分布于我国的河南、山西、山东、江苏、安徽等地。其味甘苦酸，性平，入肝、肾经。生用散淤血，消肿痈：熟用补肝肾，强筋骨。具有填精补髓、益阴活血的功效。治腰膝骨痛，四肢拘挛，痿痹。 从中药牛膝（Achyranthes bidentata Bl.）70％乙醇提取物中，利用大孔树脂、硅胶柱、氧化铝柱、Sephadex LH-20、制备薄层以及制备型HPLC等色谱手段分离得到39个化合物；通过理化常数测定、化学方法和各种谱学数据（UV、IR、NMR、MS）分析等，鉴定了其中34个化合物，分别属于植物甾酮类、三萜及其苷类、黄酮及其苷类、生物碱类、甾醇及其苷类、环烯醚萜苷类、环肽类、有机酸类以及糖类等成分。分别为：牛膝甾酮A（achyranthesterone A, 1），25-R牛膝甾酮（25-R inokosterone, 2），25-S牛膝甾酮（25-S inokosterone, 3），漏芦甾酮B（rhapontisterone B, 4），旌节花甾酮D（stachysterone D, 5），β-蜕皮甾酮（ecdysterone, 6），水龙骨甾酮B（polypodine B, 7），红苋甾酮（rubrosterone,8），人参皂苷R0（ginsenoside R0, 9），姜状三七苷R1（zingibroside R1, 10），竹节参皂苷Ⅳa（chikusetsusaponin Ⅳa, 11），去葡萄糖竹节参皂苷Ⅳa（deglucose chikusetsusaponin Ⅲa, 12），竹节参皂苷-1（PJS-1, 13），齐墩果酸（oleanolic acid, 14），28-norolean-17-en-3-ol（15），黄芩苷（baicalin, 16），汉黄芩素（wogonin, 17），小檗碱（berberine, 18），巴马亭（palmatine, 19），黄连碱（coptisine, 20），表小檗碱（epiberberine, 21），β-谷甾醇（β-sitosterol, 22），α-菠甾醇（α-spinasterol, 23），胡萝卜苷（daucosterol, 24），α-菠甾醇葡萄糖苷（3-O-β-D-glucopyranosyl α-spinasterol, 25），京尼平苷（geniposide, 26），环（酪氨酸-亮氨酸）[cyclo-（-Pro-Leu）, 27]，环（亮氨酸-异亮氨酸）[cyclo-（-Leu-Ile）, 28]，杜鹃花酸（nonanedioic acid, 29），琥珀酸（succinic acid, 30），正丁基-β-D-吡喃果糖苷（n-butyl-β-D-fructopyranoside, 31），5-羟甲基-糠醛（5-hydromethyl furaldehyde,沈阳药科大学博士学位论文摘要32），蔗糖（suerose，33），葡萄糖（glueose，34）。其中，化合物l为一新化合物;化合物2和3为一对拆分开的差向异构体，为首次从牛膝中分离并确定了其绝对构型，同时首次对这两个25位异构体进行了’H NMR、’3c NMR数据归属;化合物4、5、7、8、9、10、11、12、13、15、16、17、18、19、20、21、26、27、28、29和32为首次从牛膝中分离得到。 综合利用文献，对裂环糖普类化合物的研究进行了综述，总结和归纳了其结构类型、波谱规律、立体化学以及药理活性等。 采用MTT法研究发现中药牛膝中牛膝总皂昔类表现出一定肿瘤抑制活性，在20伽留ml浓度下对四种细胞的抑制率均在85%以上;单体化合物中以齐墩果酸（oleanolie aeid）和去葡萄糖竹节参皂昔IVa（deglueose ehikusetsusaPonin IVa）的作用最强，20mg/L浓度下其抑制率均在60%以上，后者最高可达90%以上。 初步构效关系分析表明，牛膝三菇皂营类成分中，齐墩果酸及其C3单糖昔对肿瘤细胞的抑制作用较强，且C3位成单糖若后，能够增强抑制作用;而糖链的增加和延长均无增强作用，尤其是C28成酷昔后对化合物的肿瘤抑制活性会有降低的作用。其原因可能是随着C:位糖链的延长，或CZ:营化，化合物的分子结构、空间位阻和极性均变大，比较难以接近作用靶点而无法发挥作用。 牛膝中的植物幽酮类成分没有肿瘤抑制作用。但本文在对得自其他植物中的不同结构植物街酮类成分进行肿瘤抑制实验研究中发现，分子结构中，双键数目增多，共扼系统延长（如calo叮sterone）;或者20，22位发生丙叉化（如ajuga-sterone C 20，22一acetonide），其肿瘤抑制活性明显增强，尤其是后者的增强作用最为显著。举酮母核中2，3位发生丙叉化，或11位经基的引入对活性没有增强作用。 首次发现牛膝总浴酮能显著对抗东蓖若碱（S cPL）所致小鼠一记忆获得障碍（跳台法、避暗法）;对环己酞亚胺所致小鼠记忆巩固障碍有显著的拮抗作用;同时牛膝总多酮能显著缩短KCN所致的翻正反射消失时间及再探索时间，具有显著的抗缺氧作用。 首次对牛膝中分离得到的化合物进行了体外和体内抗炎活性研究。结果表明牛膝中皂普类成分对LPS诱导的小鼠腹腔巨噬细胞NO的合成与释放具有明显的抑制作用。牛膝总皂普的抑制活性最强，30召g/mL浓度下抑制率达到79.2%，沈阳药科大学博士学位论文摘要其ICS。值为4.1夕岁mL;单体化合物中去葡萄糖竹节参皂昔Wa的活性较强，100.0夕留mL浓度下其抑制率为77.3%;齐墩果酸和竹节参皂普Wa也具有一定的抗炎活性，30刀g/mL浓度下其抑制率可达到50%以上。30万g八nL浓度下70%乙醇提取物的抑制率为55.7%，表现出一定的抑制作用;总植物幽酮及从中分离得到单体化合物没有抑制作用。随着浓度的增大，各

全文目录


摘要  9-12
ABSTRACT  12-14
第一章 中药牛膝化学成分及药理活性的研究进展  14-23
  第一节 中药牛膝化学成分的研究进展  14-18
    1.1.1 糖类  14-15
    1.1.2 皂苷类  15-16
    1.1.3 植物甾酮类  16-17
    1.1.4 黄酮类和生物碱类  17
    1.1.5 其它成分  17-18
  第二节 中药牛膝药理作用的研究进展  18-21
    1.2.1 免疫调节作用  18-19
    1.2.2 子宫兴奋作用与抗生育作用  19
    1.2.3 肿瘤抑制作用  19
    1.2.4 抗炎、抗菌和镇痛作用  19-20
    1.2.5 对记忆力、耐力的影响和抗衰老作用  20
    1.2.6 对心血管系统、神经系统和消化系统的作用  20
    1.2.7 抗骨质疏松作用  20
    1.2.8 其它作用  20-21
  第三节 中药牛膝的临床应用  21
    1.3.1 用于人工流产  21
    1.3.2 治疗膝关节炎  21
    1.3.3 预防肿瘤化疗所致的白细胞减少  21
  第四节 立题依据与研究展望  21-23
第二章 牛膝化学成分的研究  23-62
  第一节 从牛膝中分离得到的化合物  23-30
  第二节 化合物的结构解析  30-62
    2.2.1 植物甾酮类成分  30-42
    2.2.2 三萜皂苷类成分  42-49
    2.2.3 黄酮和生物碱类成分  49-52
    2.2.4 甾醇及其苷类化合物  52-54
    2.2.5 其他类成分  54-62
第三章 裂环糖苷类化合物的研究进展  62-77
  3.1 裂环糖苷的生合成途径  65-66
  3.2 药理活性  66
  3.3 结构类型  66-67
  3.4 裂环糖苷的波谱规律  67-73
  3.5 绝对构型的确定  73-77
第四章 中药牛膝生物活性的研究  77-94
  第一节 牛膝中皂苷类和甾酮类成分对肿瘤细胞的抑制作用  77-82
    4.1.1 牛膝中植物甾酮类成分及其它来源的植物甾酮类成分对肿瘤细胞的抑制作用  77-80
    4.1.2 牛膝中皂苷类成分对肿瘤细胞的抑制作用  80-82
    4.1.3 植物甾酮类化合物和牛膝中三萜皂苷类化合物肿瘤抑制活性构效关系的分析  82
  第二节 牛膝总甾酮(ABP)改善脑功能障碍作用  82-86
    4.2.1 牛膝总甾酮对小鼠记忆获得障碍的改善作用  83-84
    4.2.2 牛膝总甾酮对环己酰亚胺所致小鼠记忆巩固障碍的改善作用(跳台法)  84-85
    4.2.3 牛膝总甾酮对KCN所致小鼠脑缺氧的影响  85-86
  第三节 牛膝化学成分抗炎活性  86-91
    4.3.1 体外对NO和TNF-α合成与释放的抑制作用  86-89
    4.3.2 牛膝总皂苷(ABS)体内抗炎活性  89-91
  第四节 小结  91-94
第五章 实验部分  94-110
  第一节 化合物的提取分离与结构鉴定  94-106
    5.1.1 实验材料与仪器  94
    5.1.2 化学成分的提取和分离  94-97
    5.1.3 化学成分的结构鉴定  97-106
  第二节 中药牛膝生物活性的研究  106-110
    5.2.1 实验材料与仪器  106
    5.2.2 体外对肿瘤细胞的抑制作用(MTT法)  106
    5.2.3 牛膝总甾酮改善脑功能障碍作用  106-108
    5.2.4 体外对NO和炎症因子TNF-α合成与释放的抑制作用  108-109
    5.2.5 牛膝总皂苷(ABS)的体内抗炎活性  109-110
第六章 总结与讨论  110-113
参考文献  113-119
致谢  119-120
简历及发表论文情况  120-129
附图  129-174

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药化学
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