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中草药粗叶悬钩子Rubus aleaofolius Poir.中细胞周期抑制及细胞凋亡诱导活性成分的研究

作　者: 赵庆春
导　师: 姚新生；崔承彬
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 粗叶悬钩子细胞周期抑制诱导活性细胞凋亡中草活性化合物醇提浸膏跟踪分离已知结构活性成分
分类号: R284
类　型: 博士论文
年　份: 2001年
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内容摘要

细胞周期的调节失控或细胞凋亡被抑制将会导致癌化细胞的无限增殖，并最终导致癌症的产生和发展。所以从分子细胞生物学角度，癌症可以看作是细胞周期和细胞凋亡的调控过程发生了紊乱，致使癌化细胞无限制地盲目增殖的一种状态。因此，对癌细胞的周期抑制活性和细胞凋亡诱导活性可用作寻找新的抗癌药物的筛选指标，由此发现的新的细胞周期抑制剂和细胞凋亡诱导剂有可能开发成新的抗癌药物。鉴于此，本文采用温敏型小鼠乳腺癌细胞tsFT210，以细胞周期抑制及细胞凋亡诱导作为活性指标，对137种中草药的水提、醇提浸膏样品进行了生物活性筛选。筛选结果表明中草药粗叶悬钩子的醇提浸膏对tsFT210细胞系具有明显细胞周期抑制作用和一定的细胞毒、细胞凋亡诱导作用。我们遂采用活性追踪的方法对该中草药中的活性成分进行了研究。粗叶悬钩子的提取分离的预试实验结果表明该植物的活性成分主要由两类物质组成：一类是具有细胞周期G₀／G₁期抑制作用的多酚羟基类物质；另一类是具有细胞凋亡诱导或细胞毒、细胞周期G₂/M期抑制作用的三萜类物质。采用相应的手段将两类物质初步分离，并以相关的活性为指标，分别对每一类物质进行了活性成分的追踪分离和纯化精制。多酚羟基类物质经Sephadex LH-20柱层析、ODS柱层析等分离手段，由活性部位逐步跟踪分离，得到了6个有活性的单体化合物，利用理化常数和光谱学手段（UV，IR，MS，1D-NMR，2D-NMR）对其结构进行了解析，其中有两个新结构活性化合物地榆鞣质H-2乙酯（5）和rubuphenol（6），四个已知结构新活性的化合物没食子酸乙酯（1），鞣花酸（2），1，2，3，4，6-五没食子酰-β-D-葡萄糖（3）和1，2，3，6-四没食子酰-β-D-葡萄糖（4）。其中，化合物1-6均为首次从该植物中分离得到，化合物1，3-6为首次从该属中分离得到。沈阳药科大学博士论文摘要 O－CH，CH、i un O”C／K ．Uh l八人广一／卜二／＿G＝C一一＼‘”I一一口HI HO－－－－r ’ufx，P－OH＿＼＿U －－ N xw－＼＝＝x WH RO－＼——＼OH HO 丫”OH八／二＿＼／o“ OH ＼＼——＼ O OG IZ 3：R＝G 4：R＝H OH l＿＼＿HO l”llTh＼＿tLj＼tx－OH V／——＼＼Nillln、n W－OH CHqCHO－，G－－tr ／／－OH poo 一丫 ux NWNrenu 丫 Tx J ＼＿／V …口丫一 HO OH HO OH HO 56 三葩类物质经硅胶柱层析、高效液相层析，逐步跟踪分离该活性部位中的活性成分，得到了十三个单体化合物，其中十二个为活性化合物。利用理化常数和光谱学手段（U WMS，ID贝M凡ZD／N’ru－－－－r鉴定了其结构，其中有四个新结构活性化合物：Zpe 3Q 19Q 23－四羟基一乌苏1展－28－酸上，23一异丙叉酮缩醇＊），3po顺式－阿魏酚上 19L羟基－乌苏上2－烯上8－酸口4)，3尽0－反式－阿魏酚E 19L羟基－乌苏－12－烯－28－酸（15），Za 3八 l沪三羟基－齐墩果－11，13（18）－＝烯－28－酸－19，28寸－内酯口8)，和八个已知结构活性化合物：乌苏酸（7），19a羟基乌苏酸p)，Za 3a H羟基一乌苏一12，19－H烯一28一酸（），2q 3a二羟基一乌苏一12，18（19）一H烯一28一酸（10），铁冬青酸异丙叉酮缩醇＊2)，Za 3a 19a三羟基－乌苏刁－烯习8－酸工，3－异丙叉酮缩醇口3)，3在O一顾式小魏酚＜。羟基－乌苏4－烯28－酸O6)，3在0－反式乃魏酚2。羟基－乌苏上－烯上8－酸＊7)，和一个己知结构化合物齐墩果酸O9卜化合物7l 均为首次从该植物中分离得到，化合物8刁，1418为首次从该属中分离得到。 2一 R：／；cytffelwl－］R XIOOH l！IRI tOOH．．＿。、！W！八／＿lxvl xl～－－＊“／———” HQ－W MW xlx xe＊＊r HO－v－－－＊＊xx＊ HO

全文目录

中文摘要  6-10
英文摘要  10-12
缩略语表  12-13
研究背景  13-14
第一章细胞周期和细胞周期抑制剂  14-28
  第一节细胞周期  14-16
  第二节细胞周期的调控  16-18
  第三节植物来源的细胞周期抑制的研究进展  18-26
  第四节细胞周期抑制剂的筛选方法  26-28
第二章细胞凋亡  28-32
  第一节细胞凋亡的概念  28
  第二节细胞凋亡与坏死的区别  28-29
  第三节检测细胞凋亡的方法  29-30
  第四节细胞凋亡与肿瘤的发生  30-32
第三章悬钩子属植物的研究概况  32-39
  第一节概述  32
  第二节悬钩子属植物的化学成分研究进展  32-36
  第三节悬钩子属植物的生物活性研究进展  36-38
  第四节结语  38-39
研究部分  39-40
第四章粗叶悬钩子等部分中草药的相关活性筛选  40-47
  第一节活性筛选模型  40-42
  第二节中草药样品的活性筛选  42-46
  第三节讨论与小结  46-47
第五章粗叶悬钩子中相关活性成分的追踪分离  47-56
  第一节植物材料的采集、提取及有效部位的确定  47-50
  第二节有效组分中活性成分的追踪分离  50-53
  第三节讨论与小结  53-56
第六章粗叶悬钩子中活性物质的化学结构  56-110
  第一节酚酸类活性物质的结构研究  56-72
    1．没食子酸乙酯和鞣花酸的结构  56-57
    2．两个没食子酸鞣质的结构  57-59
    3．新鞣花酸鞣质化合物5的结构解析  59-67
    4．新多酚类鞣花酸衍生物Rubuphenol的结构解析  67-72
  第二节乌苏酸型三萜类活性物质的结构研究  72-78
    1．两个乌苏酸型三萜的结构  72-75
    2．两个二烯乌苏酸型三萜的结构  75-78
  第三节异丙叉酮缩醇三萜类活性物质的结构研究  78-88
    1．异丙叉酮缩醇三萜新化合物的结构解析  78-85
    2．两个异丙叉酮缩醇三萜的结构  85-88
  第四节阿魏酸酯乌苏酸型三萜类活性物质的结构研究  88-103
    1．顺式阿魏酸酯乌苏酸型新三萜的结构解析  88-94
    2．反式阿魏酸酯乌苏酸型新三萜的结构解析  94-99
    3．两个阿魏酸酯乌苏酸型三萜的结构  99-103
  第五节齐墩果酸型三萜类物质的结构研究  103-108
    1．齐墩果酸型五环内酯新三萜的结构解析  103-107
    2．齐墩果酸三萜的结构  107-108
  第六节小结与讨论  108-110
第七章单体成分的生物活性研究  110-123
  第一节多酚类化合物1-6的生物活性研究  110-113
  第二节三萜类化合物7-19的生物活性研究  113-121
  第三节讨论与小结  121-123
结论  123-125
实验部分  125-126
第四章实验部分  126-128
第五章实验部分  128-132
第六章实验部分  132-139
第七章实验部分  139-140
参考文献  140-148
致谢  148-149
发表论文  149-150
附图  150-180

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