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紫杉烷类化合物SINENXAN A的化学及结构修饰

作　者: 要芬梅
导　师: 梁晓天；郭积玉
学　校: 中国协和医科大学
专　业: 药物化学
关键词: 石油醚保护基乙酸乙醋化合物结构修饰去溶剂残留物侧链构效关系反应液
分类号: R914
类　型: 博士论文
年　份: 1995年
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内容摘要

SIA为我所生物合成法得到的新紫杉烷化合物。为了寻找具有细胞毒性的新型taxol类似物，对SIA进行了结构修饰。本文经过6步反应(SIA→SI—21—5→SIS—09→SIS—12→SIS—26→SIS—45→SIS—53)完成了SIA分子中引入D环oxetane的工作。通过考察每步反应，提出了一条可望高收率得到目的物SIS—53的方法。设计合成了10个母核中引入二氧呋喃环，14β—位或10β—位连有taxol／taxotere侧链的化合物，药理初筛显示一定的细胞毒性。并讨论了这类化合物的构效关系。实验过程中对SIA及其衍生物的性质进行了较详细的号察，总结了反应规律。以S—α—苯乙胺为手性诱导剂完成了taxol侧链的立体选择性合成。本文共合成了86个化合物，其中25个已知物，61个为新紫杉烷化合物。

全文目录

摘要  6
ABSTRACF  6-7
缩写词对照表  7-8
前言  8-12
第一部分侧链的合成  12-17
  一、N—苯甲酰基—(2R,3S)—异丝氨酸的合成设计  12-13
  二、结果及讨论  13-16
    1.D—阿拉伯糖为手性诱导剂  13-15
    2.S—α—苯乙胺为手性诱导剂  15-16
  三、小结  16-17
第二部分母核的化学  17-23
  一.设计  17
    1.水解及酰化反应。  17
    2.4,20烯键的双羟化反应考察  17
  二、结果及讨论  17-22
    1.碱水解反应  17-19
    2.乙酰化反应  19-20
    3.4,20烯键的双羟化反应  20-22
  三、小结  22-23
第三部分母核的修饰,一引入D—环oxetane  23-49
  —、设计  23-28
    1.合成路线的设计  23-27
    2.起始物的选择  27-28
    3.保护基的选择  28
  二、结果及讨论  28-48
    (一) 引入保护基  28-34
      1.tBuMe_2SiOTf作为保护基试剂  28-31
      2.TESCI作为保护基试剂  31-34
    (二) SIS—095—Ac的去除  34-35
    (三) 引入D—环oxetane的尝试  35-48
      1.甲磺酸酯途径  35-39
      2.SIS—12先转化为“三羟基化合物”的途径  39-48
        (1) SIS—12的双羟化  39-42
        (2) 利用“三羟基化合物”SIS—26进行合环尝试  42-48
          1) “一锅煮”的方法  42-44
            A.甲磺酰氯法  42-43
            B.三氟甲磺酸酐法  43
            C.三氟甲磺酸酐法(升高反应温度)  43-44
          2) 分出关键中间体SIS—45进行合环尝试  44-46
            A.DBU法  44-45
            B.硅酸法  45
            C.NaH法  45-46
          3) 分步法  46-48
            A.SIS一26的20—OH TMS保护  46-47
            B.SIS—44的三氟甲磺酰化  47
            C.SIS—31去除20—TMS保护基  47-48
  三、小结  48-49
    (一) 引入保护基及双羟化  48
    (二) 构建D—环oxetane  48-49
第四部分母核的修饰(二),一引入五员氧杂环  49-61
  一、母核中五员环的引入  49-52
  二、SIA的五员环修饰物接taxol／taxotere侧链合成日的物  52-58
    1.SIS—20的水解  52
    2.侧链与母核的偶联  52-54
    3.侧链的去保护基  54
    4.2′—ee保护的侧链酸与母核的偶联  54-58
  三、药理活性  58-60
  四、小结  60-61
第五部分其他  61-65
  一、硅醚保护基的去除  61-62
  二、机理的验证  62-64
  三、小结  64-65
总结  65-66
实验部分  66-98
致谢  98-99
参考文献  99-102
化合物结构一览表  102-109
附图  109-166

紫杉烷类化合物SINENXAN A的化学及结构修饰

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