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61781例家族性和散发食管癌临床病理和生存期及与PLCE1和RFT2基因多态相关性

作　者: 李兴川
导　师: 王立东
学　校: 郑州大学
专　业: 内科学
关键词: 食管癌食管癌家族史单核苷酸多态性(SNP) 临床病理生存分析
分类号: R735.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

1.研究背景与目的食管癌是世界上最常见的六大恶性肿瘤之一。河南、河北和山西三省交界的中国北方太行山地区是中国,也是世界上食管癌发病率和死亡率最高的地区。目前,食管癌仍然是这些地区肿瘤相关主要死亡原因。尽管有文献报道膳食中维生素缺乏、经常食用腌制的蔬菜、富含亚硝酸盐或被真菌污染的食物、吸烟、饮酒是食管癌发生的主要风险因素。但是食管癌发生的确切致病机制仍不清楚。本实验室通过食管癌高发区现场流行病学调查发现该地区存在明显的家族聚集现象,提示遗传因素在食管癌发生中起重要作用。我们的研究团队最近发现位于PLCE1和RFT2基因的易感性位点。家族性和散发因素对食管癌预后影响现在尚存在争议。文献报道家族性食管癌患者的预后好于散发食管癌患者。值得注意的是小样本量的食管癌家族史分析常常因为样本量太小以至于不能得出准确的结论。很显然,研究家族性食管癌与全基因组关联分析发现的SNP位点之间的相关性有很重要的意义。它将不仅为食管癌遗传机制的阐明提供重要线索,而且有可能从中找到用于高危人群预警的有效的生物标志物。因此,本文旨在探讨家族性和散发食管癌患者的临床病理、大样本量食管癌患者生存率以及这些改变与相同人群验证的SNP变异的相关性。2.材料与方法2.1研究对象和问卷调查本研究所涉及的61781例从1973年至2009年间被诊断为食管癌的患者大多数来自包括河南、河北、山西在内的中国北方地区。其中男性38283例,平均年龄58.75±9.41；女性23498例,平均年龄59.27±9.38。男女性别比为1.63。临床病理资料包括姓名、发病年龄、性别、民族、住址、食管癌家族史、肿瘤部位、组织学类型、病理类型、分化程度、TNM分期、预后情况。所有病人都是至少2名组织病理学专家确诊的食管癌患者。临床病理资料通过查阅病人曾经接受诊断治疗的医院病历档案。调查表在病人家或医院由调查员和病人面对面交谈时填写。本研究对部分病人进行随访并准确记录每次随访信息。所有数据分析都使用SPSS17.0统计软件。描述性统计用于描述病人的一般情况。PLCE1和C20orf54基因型与临床病理的相关性分析使用卡方检验。生存曲线的绘制及单因素回归分析使用Kaplan-Meier生存分析,检验方法采用Log rank检验。多因素非条件回归分析采用Cox生存分析。检验水准取α=0.05,双侧检验。本项研究按照芬兰首都赫尔辛基公告的原则得到了相关各机构和医院伦理委员会的批准。2.2患者血液样品收集、DNA提取及PLCE1(rs2274223)和RFT2(rs6140125)SNP位点基因分型方法得到病人知情同意并填写完流行病学调查问卷后,由调查员在患者肘前静脉抽取静脉血后马上放入-80℃冰箱保存。所有操作均在无菌条件下进行,确保血样没有被微生物污染。基因组DNA使用德国QIAGEN公司生产的标准Flexi基因组DNA提取试剂盒从外周血白细胞中提取。200ng基因组DNA被用来基因分型。简要地说,每个样品的整个基因组依次被扩增、片段化、沉淀、悬浮在适当的杂交缓冲液中。经过变性的DNA样品在前期制备的Illumina Human 610-Quad Bead基因芯片上杂交。杂交后产生的荧光图像信号会被Illumina Bead阵列阅读器识别。每个样品的标准化流式强度数据被导入Illumina BeadStudio 3.2软件后,荧光强度信号最终被转换成SNP基因型。3.结果3.1食管癌家族史、临床病理和生存分析3.1.1在所有食管癌患者中家族性食管癌患者占34%；在太行山地区食管癌家族史阳性率高达40%。3.1.2总体上比较家族性食管癌患者的发病年龄比散发食管癌患者提前2岁(57.99±9.29 vs 59.45±9.42,Pt_test<0.001；中位发病年龄分别为58岁、60岁)；随着年龄的增长家族史阳性率、男女性别比有下降的趋势。3.1.3单因素Kaplan-Meier生存分析发现家族性与散发的食管鳞癌患者的生存率比较有显著性差异(X2=12.600,Plog Rank=3.857×10-1),总体上家族性食管癌患者的预后好于散发的食管癌患者。多因素Cox生存分析结果提示调整发病年龄、高低发区后,散发的食管癌患者死亡风险是家族性食管癌患者的1.2倍,食管癌家族史是预后的保护因素。发病年龄总体上对生存有影响(P=0.003)。调整高低发区、家族史后发病年龄小于45岁组的死亡风险是发病年龄大于65岁组的1.2倍。发病年龄小于45岁是预后的危险因素。3.1.4家族性和散发食管癌患者的肿瘤部位、病理类型、大体类型比较差异无统计学意义。但是,高分化组患者家族史阳性率高于中分化、低分化组(34% vs30%,P=0.007；34% vs 28%,P=0.0002)。早期与中晚期患者食管癌家族史阳性率比较差异有显著性(39% vs 33%,P=1.866×10’),早期患者中有较多的家族性食管癌患者。3.2家族性和散发的食管癌患者的食管癌家族史、临床病理及生存与SNP变异的相关性家族性食管癌患者PLCE1基因的多态性位点rs2274223 GG基因型患者所占比例比家族史阴性组多(9% vs 7%,P=0.036)。中晚期患者RFT2基因rs6140125位点CC、AA基因型所占比例比早期患者多(56% vs 47%,P=0.016；10% vs 6%,P=0.003)。4.结论4.1食管鳞癌的家族聚集现象在太行食管癌高发区十分普遍,食管癌家族史阳性率高达40%。家族性食管鳞癌患者发病年龄提前以及预后好于散发食管癌患者,提示遗传因素可能在食管癌高发区起重要作用。4.2家族性食管癌患者生存期明显高于散发食管癌患者；小年龄食管癌患者(≤45岁)生存期低于中老年食管癌患者。4.3 PLCE1(rs2274223)位点为GG基因型的患者中家族性患者比散发患者所占比例多,提示PLCE1(rs2274223)SNP位点GG纯合子基因型变异可能是家族性食管癌的标志物。4.4 RFT2(rs6140125)SNP位点CC\AA纯合子基因型可能是提示预后不良的重要分子标志物。

全文目录

摘要  4-8
Abstract  8-15
中英文缩略词  15-16
第一部分 61781例家族性和散发食管癌患者临床病理和生存期比较分析  16-42
  1. 引言  16-17
  2. 材料与方法  17-19
  3. 结果  19-23
  4. 讨论  23-26
  5. 参考文献  26-28
  6. 附表  28-35
  7. 附图  35-42
第二部分食管癌家族史、临床病理特征及生存期与PLCE1和RFT2基因多态相关分析  42-79
  1. 引言  42-44
  2. 材料与方法  44-56
  3. 结果  56-59
  4. 讨论  59-61
  5. 结论  61-62
  6. 参考文献  62-63
  7. 附表  63-66
  8. 附图  66-79
第三部分单核苷酸多态性(SNP)与食管癌易感性研究现状综述  79-88
  1. 引言  79-80
  2. SNP的定义及应用价值  80-81
  3. SNP与食管癌  81-83
  4. SNP与食管癌进一步研究设想与展望  83-84
  5. 参考文献  84-88
第四部分附录  88-90
第五部分个人简历  90-93
第六部分致谢  93

61781例家族性和散发食管癌临床病理和生存期及与PLCE1和RFT2基因多态相关性

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