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POR基因多态性对CYP3A体内活性及氨氯地平人体药动学的影响

作　者: 付志敏
导　师: 阳国平
学　校: 中南大学
专　业: 药剂学
关键词: POR*28 CYP3A活性氨氯地平人体药动学
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的1.研究细胞色素P450氧化还原酶(cytochrome P450 oxidoreductase, POR)常见多态POR*28 (A503V)的遗传多态性对CYP3A体内活性的影响；2.研究POR*28遗传多态性对氨氯地平在中国健康人体内药动学的影响。方法1. POR*28(A503V)多态性对CYP3A体内活性的影响研究招集了73名男性健康志愿者,采用聚合酶链反应-限制性片断长度多态性(PCR-RFLP)方法和PCR产物测序对POR A503V多态性进行基因分型,并根据其基因型筛选了22名受试者,分成3组：TT组7人、CC组7人和组8人。采用随机、两周期、交叉的试验设计,志愿者空腹口服咪达唑仑(MID) 7.5 mg或静脉注射MID 5mg,在给药前及给药后8小时内采集系列血样,采用HPLC-MS/MS法测定MID及其代谢产物1-羟咪达唑仑(1-OH MID)的血药浓度,应用DAS 2.0计算药动学参数,以1-OH MID与MID血药浓度-时间曲线下面积比值和MID1h的代谢率(MR)作为反应体内CYP3A活性的指标,SPSS12.0进行统计学分析。2. POR*28(A503V)多态性对氨氯地平药代动力学的影响研究根据POR A503V基因型筛选的22名受试者(与上述试验为同一批受试者),分别单次口服苯磺酸氨氯地平片5mg,于给药前及给药后96小时内采取系列血样,HPLC-MS-MS法测定血浆氨氯地平的浓度,应用DAS 2.0计算药动学参数,SPSS12.0进行统计学分析,采用单因素方差分析或配对-t检验比较TT组、CC组及CT组之间主要药动学参数的差异。结果1.PPR*28(A503V)多态性对CYP3A体内活性的影响POR*28T(503V)在中国人群中的分布频率为43.3%,参与试验的受试者的平均年龄、身高、体重及体重指数分别为23(20-28)岁、65.0(57-75)kg、1.74(1.63-1.80)m和22.01(19.27-24.46)kg/m2,经统计学分析三组间无显著的差异。静注MID后,POR*28TT组1-OH MID的AUC0-8显著的高于CC组(p=0.026),且Cmax也显著高于POR*28 CC(p=0.001)和POR*28 CT组(p=0.002),而口服MID则无统计学意义。CYP3A活性POR*28 TT组也比其他两组高,以1-OH-MID AUC0-8/MID AUC0-8为评价指标时,静注MID后POR*28 TT组与POR*28 CT相比差异无统计学意义(p=0.063)；而以1h MID的代谢率为评价CYP3A活性的指标时,静注MID后POR*28 C组与POR*28 TT相比有统计学差异(p=0.031)。口服MID后,CYP3A活性的变化趋势与静注MID时是一致的,但无统计学差异。2.POR*28(A503V)多态性对氨氯地平人体药代动力学的影响单次口服氨氯地平后,CC、CT和TT三组氨氯地平药动学参数,AUC0→t分别为(158.85±23.25)、(135.73±33.22)和(155.90±43.18)ng/mL/h, Cmax分别为(5.04±1.29)、(3.96±1.12)和(6.28±2.42)ng/mL, Tmax分别为(5.86±3.63)、(4.50±1.60)和(4.71±1.50)h,t1/2分别为(38.12±15.82)、(38.76±10.37)和(33.31±14.22)h。以上药动学参数三组间比较均无统计学差异。结论1. POR*28(A503V)基因突变能使MID的一羟化反应增强,尤其能使肝脏中CYP3A酶的活性显著增加。2 POR*28(A503V)多态性对氨氯地平人体药动学影响不显著。

POR基因多态性对CYP3A体内活性及氨氯地平人体药动学的影响

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