学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

生物大分子序列、结构及活性的计算模拟

作　者: 刘晓庆
导　师: 修志龙
学　校: 大连理工大学
专　业: 生物化工
关键词: DNA 环肽 HIV-1蛋白酶及其抑制剂图形表示及不变量方法计算机分子模拟方法
分类号: Q71
类　型: 博士论文
年　份: 2009年
下　载: 169次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

随着人类基因组计划的完成及计算机技术的迅速发展,生物信息学已成为研究热点。生物信息学的研究内容非常丰富,它主要是把基因组DNA序列的信息分析作为源头,在获得蛋白质编码区的信息后进行蛋白质空间结构的模拟和预测,最后依据特定蛋白质的功能进行必要的药物设计。本文以生物大分子序列和结构为处理对象,以序列相似性分析、结构聚类、结构与活性之间的关系以及药物设计为研究内容,针对现有的序列比较和结构比较方法存在的问题,提出了新的序列比较和结构聚类分析方法；为揭示生物分子结构与活性之间的关系,利用量子化学方法研究了环肽Dichotomins A和B的结构与活性之间的关系,并用基于分子力场的分子动力学模拟分别研究了环肽Stylopeptide 1在不同溶剂中构象的变化情况和HIV-1蛋白酶及其抑制剂的作用机制。本文主要内容如下：首先,针对原有图形表示及不变量方法所伴随的退化现象、计算复杂、碱基之间的信息丢失等缺陷,以DNA相邻的核苷酸碱基对为基础,提出了一种新的图形表示(PNN曲线)及不变量(y-M)方法。利用该方法分析了11个物种β-球蛋白基因的第一个外显子的编码序列,发现PNNs分布的差异有助于研究11个物种间的亲缘关系；Gallus和Opossum均与其它物种的相似度较差,而Human、Gorilla和Chimpanzee这三个物种相似度比较高,这符合已有的进化事实。与传统的图形表示相比,PNN曲线主要有以下两点优势：(1)曲线本身不会出现交叉和重叠现象,而且考虑了相邻碱基间的信息,从而避免了一些生物信息的丢失；(2)它对序列中碱基突变更敏感。此外,本文又采用环肽重心坐标所构成的三元向量、E矩阵和L/L矩阵标准化的最大特征值三种不变量方法对八个空间构象特征已知的环肽进行聚类分析,通过比较发现,L/L矩阵的标准化的最大特征值最适合对环肽构象进行聚类分析。其次,采用量子化学的方法对环六肽Dichotomins A和B的初始结构进行优化,并计算Dichotomin B优化结构的13C化学位移,比较研究Dichotomins A和B的结构与活性之间的关系。计算结果表明,分子内氢键和β-转角可能是维持两种环肽A和B空间结构的主要因素；对两种环肽的结构进行比较发现,它们都有两个分子内氢键,但A的优化结构中有两个β-转角,而B中只有一个β-转角。这种结构上的差异可能是导致A和B的活性不同的主要原因。再次,采用分子动力学模拟的方法研究了不同溶剂(水和甲醇)对环肽Stylopeptide1构象和活性的影响。模拟结果表明,Stylopeptide 1在甲醇溶剂中一直有一些氢键和β-转角存在,而在水溶剂中却没有。溶剂环境对Stylopeptide 1构象的影响很可能是它表现出不同活性的原因。最后,采用分子动力学模拟的方法对CRF01_AE型人类免疫缺陷病毒蛋白酶-1及其突变体与药物洛匹那韦(LPV)和奈非那韦(NFV)的作用机理进行了研究。计算模拟的结果表明,V82F突变使79位残基所在的环形区域构象发生改变,导致残基D25和150’的侧链发生扭转及活性口袋构象发生不对称性扭曲,从而使得LPV的一些原子位置发生偏移,因此削弱了LPV与活性口袋处一些残基的作用力,降低了它与蛋白酶结合的亲和性。蛋白酶抑制剂分子中十二水合异喹啉环、2,6-甲基苯甲酰胺以及N2原子的存在有利于抑制剂与蛋白酶的结合。

全文目录

摘要  4-6
Abstract  6-12
1 绪论  12-40
  1.1 生物信息学的研究背景、内容及意义  12-13
  1.2 图形表示及不变量方法的研究进展  13-19
    1.2.1 DNA序列比较分析的研究概况  13-18
    1.2.2 蛋白质结构比较分析的研究概况  18-19
  1.3 计算机分子模拟方法简介  19-38
    1.3.1 量子化学计算法  19-25
    1.3.2 分子力学方法  25-29
    1.3.3 分子动力学模拟  29-32
    1.3.4 QM/MM混合计算方法  32-33
    1.3.5 结合自由能  33-38
  1.4 本论文的研究思路与研究内容  38-40
2 DNA序列的二维图形表示——PNN曲线  40-51
  2.1 引言  40-41
  2.2 DNA序列的二维图形表示—PNN曲线  41-45
    2.2.1 PNN曲线的构建  41-44
    2.2.2 与其它二维图形表示的比较  44-45
  2.3 应用  45-50
    2.3.1 相邻碱基的分布  45-47
    2.3.2 序列的相似性分析  47-50
  2.4 小结  50-51
3 环肽构象的数学描述及其应用  51-62
  3.1 引言  51-52
  3.2 肽构象的数学描述  52-55
    3.2.1 环肽构象的特征序列  52
    3.2.2 环肽构象的三种数学描述  52-55
  3.3 数学描述的应用  55-60
  3.4 小结  60-62
4 环六肽Dichotomins A和B结构与活性关系的研究  62-72
  4.1 引言  62-63
  4.2 材料与方法  63-64
    4.2.1 Dichotomins A和B初始结构的获得  63
    4.2.2 Dichotomins A和B初始结构的优化  63-64
    4.2.3 ~(13)C化学位移的计算  64
  4.3 结果与讨论  64-71
    4.3.1 空间结构的分析  64-68
    4.3.2 ~13C化学位移的分析  68-71
  4.4 小结  71-72
5 溶剂环境对环肽Stylopeptide 1构象影响的分子动力学模拟  72-83
  5.1 引言  72-73
  5.2 材料与方法  73-74
    5.2.1 模型的构建  73
    5.2.2 分子动力学模拟  73-74
  5.3 结果与讨论  74-82
    5.3.1 全局构象  74
    5.3.2 骨架构象  74-76
    5.3.3 氢键  76-80
    5.3.4 侧链构象  80-82
  5.4 小结  82-83
6 CRF01_AE型HIV-1蛋白酶突变的耐药机理研究  83-105
  6.1 引言  83-87
    6.1.1 HIV的研究意义  83
    6.1.2 HIV的结构、功能和分类  83-85
    6.1.3 HIV-1蛋白酶的功能和结构  85-86
    6.1.4 HIV-1蛋白酶抑制剂的作用机理及研究现状  86-87
    6.1.5 本章的研究内容、目的及意义  87
  6.2 材料与方法  87-93
    6.2.1 初始结构的准备  87-88
    6.2.2 分子动力学模拟  88-91
    6.2.3 结合自由能的计算  91-92
    6.2.4 抑制剂-残基作用能的分解  92
    6.2.5 根均方偏差(Root Mean Square Deviation,RMSD)  92-93
    6.2.6 隐藏的表面区域(Buried Surface Area,Buried SA)  93
  6.3 结果  93-102
    6.3.1 结合自由能的计算  93
    6.3.2 蛋白和配体间的氢键  93-97
    6.3.3 突变前和突变后复合物结构的比较  97-98
    6.3.4 蛋白和配体间的疏水作用  98-99
    6.3.5 活性口袋构象改变机制  99-102
  6.4 讨论  102-104
  6.5 小结  104-105
结论  105-107
创新点摘要  107-108
参考文献  108-126
附录A 药物分子的力场参数  126-136
攻读博士学位期间发表学术论文情况  136-138
致谢  138-139
作者简介  139-140

生物大分子序列、结构及活性的计算模拟

内容摘要

全文目录

相似论文