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基于黄嘌呤氧化酶结构的抗痛风药物的设计、合成和筛选

作　者: 武瑊
导　师: 郑志兵
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药物化学
关键词: 痛风黄嘌呤氧化酶抑制剂分子对接合成构效关系
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2008年
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内容摘要

黄嘌呤氧化酶(Xanthine oxidoreductase,XOR)是参与痛风发生与发展过程中的关键酶,是开发抗痛风药物的重要靶标。研究表明,黄嘌呤氧化酶与痛风的发生密切相关,通过抑制黄嘌呤氧化酶,能够有效降低血浆尿酸水平,可用于预防和治疗痛风及高尿酸血症。到目前为止,临床许可使用的黄嘌呤氧化酶抑制剂,仅有嘌呤类的别嘌呤醇及其代谢产物奥西嘌呤两种。但它们存在较多严重的不良反应,如间质性肾炎、肾衰竭、肝毒性、脉管炎、不同严重程度的皮疹以及威胁生命的超敏反应综合征(hypersensitivity syndrome)等。随着对黄嘌呤氧化酶的深入研究,发现了一些具有新作用机制的非嘌呤类小分子抑制剂。该类抑制剂活性明显优于嘌呤类抑制剂,而且该类抑制剂主要通过肝脏代谢,较好的避免了嘌呤类抑制剂因肾脏代谢和排泄引起的不良反应。Febuxostat(TEI-6720,TMX-67)是由日本Teijin公司研制的非嘌呤类黄嘌呤氧化酶抑制剂,这个化合物对于黄嘌呤氧化酶的氧化态和还原态均有显著活性。目前该药已完成III期临床试验,其公布的试验数据表明无论从治疗效果、给药剂量的安全性、副作用等均优于别嘌呤醇。本课题以Febuxostat为先导化合物,基于专利保护、现有同类药物的研究进展、已知的构效关系、药物分子的长度及体积、药物分子与黄嘌呤氧化酶活性中心氨基酸的作用等情况,通过对Febuxostat与黄嘌呤氧化酶复合物的结合位点分析,运用传统药物设计方法和计算机辅助药物设计方法构建了虚拟化合物库,并与黄嘌呤氧化酶进行了分子对接,得到了一系列化合物高评分化合物,设计并合成两类全新化合物38个。化合物结构经1H-NMR、MS确证。完成了化合物的体外抑酶活性实验。通过考察化合物对产物尿酸生成的抑制率,结果表明有3个化合物在10-5 mol/L浓度下,均表现出较好的抑酶活性。其中化合物WJ080111和WJ080328的IC50分别为28.54×10-6 mol/L和16.28×10-6 mol/L。基于目标化合物对黄嘌呤氧化酶抑酶作用的初步筛选结果,得出化合物结构和生物活性之间的初步构效关系。分别讨论了化合物结构中取代基对化合物活性的影响,为以后的工作提供了借鉴。

全文目录

中文摘要  5-6
英文摘要  6-8
第一章前言  8-16
  1.1 痛风概述  8
  1.2 黄嘌呤氧化酶与痛风  8-10
  1.3 痛风的治疗药物  10-13
  1.4 黄嘌呤氧化酶抑制剂的研究情况  13-16
第二章目标化合物的设计  16-21
  2.1 黄嘌呤氧化酶抑制剂及其作用机制  16-17
  2.2 虚拟分子库的构建  17
  2.3 虚拟筛选与化合物设计  17-21
第三章目标化合物的合成  21-40
  3.1 目标化合物的合成路线  21-22
  3.2 实验部分  22-40
第四章生物活性的筛选  40-48
  4.1 实验原理  40
  4.2 实验方法及前期准备  40-41
  4.3 实验结果  41-48
第五章目标化合物的构效关系研究  48-53
  5.1 母核1 位取代基对活性的影响  48-49
  5.2 3 位芳环上取代基对活性的影响  49-51
  5.3 优选化合物的分子对接分析  51-53
第六章结语  53-55
致谢  55-56
参考文献  56-60
附图  60-99
攻读硕士学位期间发表的文章  99

基于黄嘌呤氧化酶结构的抗痛风药物的设计、合成和筛选

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