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天然异黄酮及其衍生物与水合肼的反应研究

作　者: 谭大金
导　师: 张尊听
学　校: 陕西师范大学
专　业: 有机化学
关键词: 异黄酮 水合肼 3，4-二苯基吡唑类化合物 晶体结构 抗缺氧
分类号: O621.3
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


吡唑类化合物作为一种重要的杂环化合物，具有广泛的生物活性，如在生物医药上它们可作为抗癌抗菌素，抗菌剂，杀菌剂，安定药，止痛剂及消炎药，理疗剂；在杂环农药上可作为广谱的杀虫剂和除草剂。正是由于它们在生物医药上和杂环农药上的广泛的用途及自然界天然的吡唑类化合物的种类很少，所以进行化学合成具有重要意义。尤其是近年研究较多的具有抗癌活性的3，4-二苯基吡唑类化合物，如能以简捷、易于操作的路线合成该类化合物，必能加速它们在新药研究与开发中的进程。目前，合成吡唑类化合物的方法主要有利用1，3-二耦极化合物和炔烃化合物或者利用水合肼与1，3-二羰基化合物发生分子间[3＋2]环合反应合成吡唑类化合物及其取代物。这些方法在合成3，4-二苯基吡唑类化合物时，一般具有反应条件苛刻，操作繁杂，反应产率低等缺点，只能作为实验室规模的制备方法。本论文在第一章中综述了吡唑类化合物的各种生物活性，以及吡唑类化合物的合成方法的研究进展。利用水合肼与异黄酮反应是合成3，4-二苯基吡唑类化合物的有效方法之一。本文利用天然异黄酮及其衍生物和水合肼反应高产率的合成了21种3，4-二苯基吡唑类化合物及其衍生物，研究了水合肼与异黄酮化合物的反应，培养了6个3，4-二苯基吡唑类化合物的单晶，并对晶体结构进行了研究。首先，对伊普黄酮、大豆苷元、芒柄花素、染料木素及尼泊尔鸢尾异黄酮5种天然异黄酮及其衍生物与水合肼反应，合成3，4-二苯基吡唑类化合物的反应进行了研究。合成了3-（2-羟基-4-异丙氧基苯基）-4-苯基吡唑（1）、3-（2-羟基-3-溴-4-异丙氧基苯基）-4-苯基吡唑（2）、3-（2，4-二羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）吡唑（3）、3-（2-羟基-4-乙氧基苯基）-4-（4-羟基苯基）吡唑（4）、3-（2-羟基-4-乙氧基苯基）-4-（4-乙氧基苯基）吡唑（5）、3-（2-羟基-4-甲氧基苯基）-4-（4-羟基苯基）吡唑（6）、3-（2-羟基-4-甲氧基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）吡唑（7）、3-（2，4-二羟基苯基）-4-（3，5-二异丙基-4-羟基苯基）吡唑（8）、3-（2，4-二羟基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）吡唑（9）、3-（2-羟基-4-乙氧基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）吡唑（10）、3-（4-甲氧基-2，6-二羟基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）吡唑（11）、3-（4，6-二甲氧基-2-羟基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）吡唑（12）、3-（4-乙氧基．2，6-二羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）吡唑（13）、3-（4-乙氧基-2，6-二羟基苯基）-4-（4-乙氧基苯基）吡唑（14）、3-（4，6-二乙氧基-2-羟基苯基）-4-（4-乙氧基苯基）吡唑（15）和3-（4，5，6-三甲氧基-2-羟基苯基）-4-（4-甲氧基苯基）吡唑（16）等16种化合物。通过IR、1H NMR、13CNMR及HRMS对化合物1-16进行了结构鉴定。采用单晶X-ray衍射对化合物3、5、7、9和15进行了晶体结构的测定。对所合成的3，4-二苯基吡唑化合物及其衍生物的晶体结构进行了研究。研究发现在化合物3和9的晶体结构中存在氢键、C—H…π作用和π…π堆积作用。其它化合物的晶体结构中不存在π…π堆积作用。探索了反应温度和溶剂对反应产率的影响和可能的反应机理。其次，研究了3′-硝基-4′，7-二羟基异黄酮和3′-硝基-4′，7-二甲氧基异黄酮与水合肼直接反应生成3-（2，4-二羟基苯基）-4-（3-硝基-4-羟基苯基）吡唑（17）和3-（2-羟基-4-甲氧基苯基）-4-（3-硝基-4-甲氧基苯基）吡唑（18）及在六水合三氯化铁／活性碳催化下硝基被还原生成3-（2，4-二羟基苯基）-4-（3-胺基-4-羟基苯基）吡唑（19）和3-（2-羟基-4-甲氧基苯基）-4-（3-胺基-4-甲氧基苯基）吡唑（20）的反应。还对化合物19进行了乙酰衍生化，得到了化合物3-（2，4-二乙酰氧基苯基）-4-（3-N，N-二乙酰基-4-乙酰氧基苯基）-1-N-乙酰基吡唑（21）。通过IR、1H NMR、13C NMR及HRMS鉴定了化合物17-21的结构。探索了催化剂用量、反应温度及水合肼浓度对反应的影响，优化了反应条件。研究表明用此方法合成含有胺基的杂环化合物具有路线简洁、操作方便、产率高等特点。最后，对化合物3-（2，4-二羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）吡唑（3）、3-（2-羟基-4-甲氧苯基）-4-（4-羟基苯基）吡唑（6）、3-（2，4-二羟基苯基）-4-（4-甲氧苯基）吡唑（9）、3-（2，4-二羟基苯基）-4-（3-胺基-4-羟基苯基）吡唑（19）及3-（4-乙氧基-2，6-二羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）吡唑（13）的小白鼠抗缺氧实验进行了研究。研究发现所合成的吡唑类化合物均可以有效地延长缺氧动物死亡时间，其作用效果有比较明显的量效关系，表明3-（2，4-二羟基苯基）-4-（4-羟基苯基）吡唑及其衍生物具有较明显的抗缺氧作用。通过天然异黄酮化合物与水合肼反应，合成了未见报道的新化合物，丰富了吡唑类化合物的性质和种类。用这种方法高产率的合成3，4-二苯基吡唑类化合物，可以为该类新药的研究与开发提供新的研究对象。

全文目录


摘要  3-5
Abstract  5-10
第一章 吡唑类化合物的生理活性及合成概述  10-22
  1.1 引言  10
  1.2 芳基吡唑类化合物的生理活性  10-14
    1.2.1 1,5-二苯基吡唑类化合物的生物活性  10-11
    1.2.2 3,4-二苯基吡唑类化合物的生物活性  11-12
    1.2.3 3-芳基吡唑类化合物的生物活性  12
    1.2.4 具有杀虫、杀螨作用的1-苯基吡唑类化合物  12-14
  1.3 吡唑类化合物的合成方法  14-20
    1.3.1 肼及取代肼与1,3-二羰基化合物的反应  14
    1.3.2 1,3-二耦极化合物与炔烃化合物的反应  14-15
    1.3.3 腙及腙的卤化物与烯、炔的反应  15-16
    1.3.4 丙二烯为先导化合物合成吡唑的反应  16-17
    1.3.5 肼与氰基乙烯衍生物的反应  17-18
    1.3.6 吡喃杂环与肼及其衍生物的反应  18-20
  1.4 本论文选题背景及研究内容  20-22
第二章 5种天然异黄酮及其衍生物与水合肼的反应  22-45
  2.1 试剂与仪器  22
  2.2 实验条件的探索与选择  22-23
  2.3 化合物3-(2-羟基-4-异丙氧基苯基)-4-苯基吡唑(1)及3-(2-羟基-3-溴-4-异丙氧基苯基)-4-苯基吡唑(2)的合成  23-24
  2.4 以4′,7-二取代异黄酮为先导化合物合成3,4-二苯基吡唑类化合物  24-28
    2.4.1 4′,7-二取代异黄酮先导化合物的制备  24
    2.4.2 3,4-二苯基吡唑类化合物的合成  24-28
  2.5 以染料木素衍生物为先导化合物合成3,4-二苯基吡唑类化合物  28-31
    2.5.1 先导化合物染料木素衍生物的制备  28
    2.5.2 3,4-二苯基吡唑类化合物的合成  28-31
    2.5.4 3-(4,5,6-三甲氧基-2-羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡唑(16)的合成  31
  2.6 3,4-二苯基吡唑化合物及其衍生物的晶体结构研究  31-42
    2.6.1 3-(2,4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑(3)的晶体结构  32-35
    2.6.2 3-(2-羟基-4-乙氧基苯基)-4-(4-乙氧基苯基)吡唑(5)与3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡唑(7)的晶体结构  35-37
    2.6.3 3-(2,4-二羟基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)吡唑(9)的晶体结构  37-41
    2.6.4 3-(4,6-二乙氧基-2-羟基苯基)-4-(4-乙氧基苯基)吡唑(15)的晶体结构  41-42
  2.7 结果与讨论  42-45
    2.7.1 反应机理  42-43
    2.7.2 光谱特征  43-45
第三章 3′-硝基-4′,7-二羟基异黄酮及其衍生物与水合肼的反应  45-55
  3.1 仪器与试剂  45
  3.2 反应条件的优化  45-46
    3.2.1 催化剂的用量  45-46
    3.2.2 水合肼浓度的影响  46
    3.2.3 反应温度  46
  3.3 化合物3-(2,4-二羟基苯基)-4-(3-硝基-4-羟基苯基)吡唑(17)与3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-4-(3-硝基-4-甲氧苯基)吡唑(18)的合成  46-48
    3.3.1 原料3′-硝基-4′,7-二羟基异黄酮的制备  46-47
    3.3.2 化合物3-(2,4-二羟基苯基)-4-(3-硝基-4-羟基苯基)吡唑(17)的合成  47
    3.3.3 3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-4-(3-硝基-4-甲氧苯基)吡唑(18)的合成  47-48
  3.4 3′-硝基-4′,7-二羟基异黄酮及其衍生物在催化剂作用下与水合肼的反应  48-49
    3.4.1 化合物3-(2,4-二羟基苯基)-4-(3-胺基-4-羟基苯基)吡唑(19)的合成  48-49
    3.4.2 3-(2-羟基-4-甲氧苯基)-4-(3-胺基-4-甲氧苯基)吡唑(20)的合成  49
  3.5 3-(2,4-二乙酰氧基苯基)-4-(3-N,N-二乙酰基-4-乙酰氧基苯基)-1-N-乙酰基吡唑(21)的合成及晶体结构  49-52
    3.5.1 3-(2,4-二乙酰氧基苯基)-4-(3-N,N-二乙酰基-4-乙酰氧基苯基)-1-N-乙酰基吡唑(21)的合成  49-50
    3.5.2 3-(2,4-二乙酰氧基苯基)-4-(3-N,N-二乙酰基-4-乙酰氧基苯基)-1-N-乙酰基吡唑(21)的晶体结构  50-52
  3.6 结果与讨论  52-55
    3.6.1 谱图分析  52-53
    3.6.2 先导化合物结构对反应的影响  53-54
    3.6.3 反应机理  54-55
第四章 3-(2,4-二羟基苯基)-4-(4-羟基苯基)吡唑及其衍生物抗缺氧研究  55-59
  4.1 受试药物  55
  4.2 实验动物  55
  4.3 实验方法与结果  55-58
    4.3.1 动物分组及处理  55-56
    4.3.2 各指标的测试方法  56
    4.3.3 实验结果  56-58
  4.4 结论  58-59
第五章 结论  59-62
  5.1 基本结论  59-60
  5.2 本研究论文的主要创新点  60-61
  5.3 有待于进一步研究的问题  61-62
参考文献  62-69
附录  69-85
致谢  85-86
攻读硕士学位期间科研成果  86

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中图分类: > 数理科学和化学 > 化学 > 有机化学 > 有机化学一般性问题 > 有机合成化学
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