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磺丁基醚-β-环糊精的制备及其对阿奇霉素包合作用研究

作　者: 刘春冬
导　师: 王建华
学　校: 重庆大学
专　业: 药物化学
关键词: 磺丁基醚-β-环糊精阿奇霉素包合相溶解度热力学
分类号: R943
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
下　载: 304次
引　用: 2次
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内容摘要

难溶性药物的增溶已经引起人们的广泛关注,药物的溶解度大小将直接影响到药物在体内的溶出和生物利用度,严重影响浓度依赖型药物的临床疗效。近年来,人们注意到CD对药物具有包合作用,能与药物形成药物-环糊精包合物,以此增加药物溶解性,解决难溶性药物制剂的一系列问题。但是,β-CD自身溶解性不好,在应用过程中发现有较大的肾毒性和溶血作用等,限制了它的应用。本文从对β-CD的修饰出发,合成了一类高水溶性β-CD衍生物——SBE-β-CD,通过对难溶性药物——AM的包合作用,探讨CD与药物的包合机理,研究该β-CD衍生物的优异性能。实验研究内容和结果如下:①本文以β-CD和1,4-丁烷磺内酯为主要原料,通过选择反应条件,实现了对β-CD上特定位置羟基的取代,并得到控制产物DS的方法,制备了3种DS的SBE-β-CD。采取葡聚糖凝胶层析和膜分离两种方法分离、纯化反应产物,最后通过冷冻干燥得到产品。经红外光谱法、¹H核磁共振谱法和电喷雾质谱法定性、定量鉴定,结果表明:本文所用的合成方法能实现对β-CD中C-6位羟基的选择性取代,比较准确地控制产物的DS。②采用超声波法分别制备了AM/β-CD、AM/M-β-CD和AM/SBE7-β-CD三种包合物,并评价各包合物的收率和包封率,结果表明三种CD对AM的包合效果为:SBE7-β-CD>>M-β-CD>β-CD。本文通过对β-CD的修饰,实现了对大分子药物——AM的包合。③本文测定了25℃、37℃和50℃三种温度下,AM与β-CD、M-β-CD和SBE₇-β-CD的相溶解度数据,并计算出包合过程各热力学参数,从热力学角度揭示包合作用的机理。结果显示SBE7-β-CD对AM增溶效果最好,使AM的溶解度能满足注射制剂要求。从平衡常数的角度分析理论上验证了包合效果:SBE7-β-CD>>M-β-CD>β-CD。从包合过程的?H和?S数据分析得出,CD与AM包合过程不是经典的疏水作用,其主要驱动力来自CD分子空腔高焓变水分子的释放,这一过程的作用力主要是范德华力和氢键。从包合过程的?G得出该过程是一个自发过程,同时该过程也是个放热反应,在低温时,反应更加容易进行。

全文目录

摘要  3-4
英文摘要  4-8
缩略符注释表  8-9
1 绪论  9-16
  1.1 问题提出和研究意义  9-10
  1.2 国内外研究现状  10-15
    1.2.1 CD 简介  10-11
    1.2.2 CD 类药用辅料的开发  11-12
    1.2.3 CD 及其衍生物对药物的包合作用  12-13
    1.2.4 SBE-β-CD 的研究现状  13-14
    1.2.5 AM 的性质及制剂研究状况  14-15
  1.3 本文的主要工作  15
    1.3.1 SBE-β-CD 的制备与表征  15
    1.3.2 制备和评价CD 与AM 包合物  15
    1.3.3 CD 与AM 包合过程的热力学研究  15
  1.4 本课题的创新点  15-16
2 SBE-β-CD 的合成、分离纯化和结构鉴定  16-28
  2.1 仪器与材料  16
  2.2 方法与步骤  16-18
    2.2.1 β-CD 羟基取代反应机理  16-17
    2.2.2 合成步骤  17-18
  2.3 产物的提纯和干燥  18-21
    2.3.1 葡聚糖凝胶层析法纯化产物  18-20
    2.3.2 膜分离法纯化产物  20-21
    2.3.3 干燥  21
  2.4 产物鉴定  21-26
    2.4.1 红外光谱法  22-23
    2.4.2 ~1H 核磁共振谱法  23-24
    2.4.3 质谱法  24-26
  2.5 讨论  26-28
3 β-CD 及其衍生物与 AM 包合物的制备、鉴定和评价  28-36
  3.1 仪器和材料  28-29
  3.2 包合物的制备  29-30
  3.3 包合物的鉴定  30-33
    3.3.1 测定波长的选择  30-31
    3.3.2 标准曲线的制备  31
    3.3.3 精密度试验  31-32
    3.3.4 加样回收率试验  32-33
    3.3.5 AM 包合物包封率和收率的测定  33
  3.4 讨论  33-36
    3.4.1 包合物制备方法的选择  33-34
    3.4.2 包合机理的探讨  34
    3.4.3 包合物定量鉴定结果讨论  34-36
4 β-CD 及其衍生物与 AM 包合作用的热力学研究  36-47
  4.1 仪器和材料  36
  4.2 包合过程相溶解度数据的测定  36-39
  4.3 包合过程平衡常数的确定  39-43
  4.4 包合过程焓变、熵变和自由能变的计算  43-44
  4.5 讨论  44-47
    4.5.1 增溶效果讨论  44
    4.5.2 平衡常数讨论  44-45
    4.5.3 焓变、熵变及吉布斯自由能变讨论  45-47
5 结论及后续工作建议  47-49
  5.1 结论  47
  5.2 后续工作建议  47-49
致谢  49-50
参考文献  50-54
附录  54-68

磺丁基醚-β-环糊精的制备及其对阿奇霉素包合作用研究

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