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新生血管抑制剂的设计、合成与筛选

作　者: 刘继州
导　师: 方林；李松；郑志兵
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药物化学
关键词: 肿瘤新生血管细胞调亡 VEGF
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2003年
下　载: 124次
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内容摘要

肿瘤的发生与发展是多种原因综合作用的结果。过去人们一直把抑制肿瘤细胞生长作为抗肿瘤药物设计的基础，但是基于这种机理设计的化疗药物在临床上存在选择性差，毒副作用大和易产生耐药等缺点。近年来的临床和基础医学研究结果证实，肿瘤的发生发展和转移依赖于新生血管的形成；此外，由于肿瘤区血管的生长速度是正常组织的50-200倍，而且新生血管在正常成年人中基本停止。因此，抑制新生血管形成可作为设计新型抗肿瘤药物的靶点。肿瘤血管生成是肿瘤细胞，血管内皮细胞，血管细胞外基质等相互作用的结果。其中VEGF(vascular endothelial growth factor)、bFGF(basic fibroblast growth factor)等血管生成因子的生物功能在血管生成中处于关键地位。抑制VEGF受体的功能可以阻止新血管的生成。本研究中，我们根据VEGF受体的三维结构设计并合成了43个化合物，并在体外和体内对其进行了生物学评价。结果显示：22个化合物能够抑制bFGF和VEGF刺激的血管内皮细胞生长。其中17个化合物抑制bFGF刺激的血管内皮细胞生长优于阳性对照物Su5416；15个化合物抑制VEGF刺激的血管内皮细胞生长优于阳性对照物Su5416；11个化合物抑制bFGF或VEGF刺激的血管内皮细胞生长均优于阳性对照物Su5416。8个化合物对鸡胚尿囊膜的血管形成有明显的抑制作用，抑制率为20.5％到72.8％，其中6个化合物的活性优于阳性药Su5416。动物实验结果显示，一个化合物(第三号)对S180的生长有较好的抑制作一用，抑制率为53．7％。另外，我们还研究了这些化合物在诱导细胞凋亡时的作用，结果表明这些化合物能够诱导肿瘤细胞调亡。

全文目录

中文摘要  7-9
英文摘要  9-11
第1章课题背景  11-20
  1.1 新生血管形成与肿瘤  11-12
  1.2 影响新生血管形成的因素  12-15
  1.3 抑制血管形成与肿瘤治疗  15-20
第2章抗新生血管抑制剂的设计  20-26
  2.1 DOCK(分子对接)在分子设计中的应用  20-24
  2.2 先导化合物的结构改造和设计  24-26
第3章化合物的合成与结果讨论  26-38
  3.1 通式Ⅰ中化合物的合成  26-29
  3.2 通式Ⅱ中化合物的合成  29-30
  3.3 主要中间体的合成  30-31
  3.4 合成目标物列表  31-38
第4章生物筛选结果与讨论  38-46
  4.1 化合物抑制内皮细胞增殖的试验  38-40
  4.2 化合物抑制脐静脉内皮细胞增殖的试验  40-41
  4.3 鸡胚尿馕膜技术筛选抑制血管生成的试验  41-42
  4.4 体内对S180生长抑制作用  42-43
  4.5 化合物诱导肿瘤细胞U937的凋亡研究  43
  4.6 讨论  43-46
第5章实验部分  46-61
  5.1 目标化合物合成实例  46-47
  5.2 中间体的制备  47-49
  5.3 目标化合物合成及图谱数据  49-61
致谢  61-62
发表文章  62-63
附图  63-96

新生血管抑制剂的设计、合成与筛选

内容摘要

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