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SLC30A8及MCP-1基因多态性与2型糖尿病的相关性研究

作　者: 荆亚莉
导　师: 朱大龙
学　校: 南京医科大学
专　业: 内科学
关键词: 2型糖尿病 meta分析多态性锌转运体蛋白8 SLC30A8 单核细胞趋化蛋白1 MCP-1
分类号: R587.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要

2型糖尿病作为一种慢性疾病,其发病率逐年升高,它所带来的经济负担已波及全球。中国属于2型糖尿病高发区,2型糖尿病目前以及今后是威胁我国居民健康的重要疾病之一。2型糖尿病的发生是一个多阶段、多因素相互作用的复杂过程,病因迄今未完全明确。它是环境因素和遗传因素共同作用的疾病,其发病风险和多种基因的多态性相关,涉及炎症反应、氧化损伤、阳离子扩散体家族以及趋化因子家族等基因。鉴于2型糖尿病多病因、涉及不同通路的特点,我们以基因遗传变异为切入点,着重对阳离子扩散体家族、趋化因子家族的基因变异与2型糖尿病遗传易感性的相关性进行深入研究。已有研究证实,锌转运体蛋白8(Zinc Transporter Protein Member 8,ZnT-8或称SLC30A8)和单核细胞趋化蛋白1(Monocyte Chemoattractant Protein 1,MCP-1)等蛋白均参与2型糖尿病的发生发展。而编码这些蛋白的基因的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)如SLC30A8以及MCP-1–2518 A/G也与基因表达水平和(或)蛋白功能密切相关。目前在世界其他人群中已有关于这些基因单核苷酸多态性与2型糖尿病遗传易感性的相关性研究。因此,本研究立足循证医学角度并采用病例对照实验方法,从单因素和多因素的分析角度对功能性基因多态性如SLC30A8以及MCP-1–2518 A/G与2型糖尿病遗传易感性的相关性进行研究。研究结果有助于我们鉴定与我国人群2型糖尿病遗传易感性相关的危险基因型,并将其作为分子标志物用于筛选高危人群或易感个体,使我们在分子水平进一步认识2型糖尿病的发病机制,从而为实施目标明确的个体预防等方面提供重要的理论依据。第一部分SLC30A8基因多态性与2型糖尿病发病风险相关性的循证医学研究锌转运体蛋白8(ZnT-8),作为锌转运体家族的一个成员,仅表达于胰腺β细胞,它在胰腺β细胞分泌胰岛素的过程中提供锌离子以利于胰岛素的成熟和/或储存。ZnT-8(SLC30A8)是由SLC30A8编码的一个由369个氨基酸残基构成的蛋白。位于可溶性转运家族30(SLC30A8)最后一个外显子上的Arg325Trp是一个有功能的非同义单核苷酸多态性位点。目前已有很多证据表明SLC30A8多态性与β细胞功能障碍有相关性。最近Sladek等人对法国人群进行一项全基因组相关性研究发现了四个新的2型糖尿病风险位点,SLC30A8基因多态性被证实与2型糖尿病发病相关。随后,SLC30A8(rs13266634)多态性与2型糖尿病易感性是否相关在不同种族人群中的重复研究随之展开,但是研究结果却不一致。鉴于此,我们根据来自于欧洲、亚洲、非洲不同种族的研究结果,进行了这项meta分析,旨在进一步明确SLC30A8(rs13266634)多态性与2型糖尿病发病风险的相关性。在本次研究中,共有来自2篇前瞻性研究的3组人群和来自20篇病例对照研究的24组人群纳入meta分析。异质性检验结果发现,欧洲人群组存在明显的异质性,通过逐步排除的方法,我们发现Cauchi等人所做的第二项研究组是引起异质性的主要来源。当这组研究被排除后,其余病例对照研究间不存在异质性(P = 0.300)。在病例对照研究中对种族(欧洲、亚洲、非洲)进行分层分析,我们发现在欧洲(OR = 1.15,95% CI,1.11–1.18,Z = 8.31,P < 0.001)和亚洲(OR = 1.15,95% CI,1.11–1.19,Z = 7.54,P < 0.001)人群中SLC30A8多态性可增加2型糖尿病的发病风险,而在非洲人群并未发现相似结果(OR = 1.09,95% CI,0.89–1.33,Z = 0.83,P = 0.404)。将来源于人群以及来源于医院的病例对照研究分开合并,我们发现来源于人群(OR = 1.15,95% CI,1.12–1.17,Z = 11.42,P < 0.001)以及来源于医院(OR = 1.16,95% CI,1.07–1.25,Z = 3.69,P < 0.001)的病例对照研究的合并结果均具有统计学意义。在所有入选的研究中,从直观的漏斗图以及Egger检验中均未发现存在发表性偏见(t =–0.65,P = 0.519)。因此,在本次meta分析中,我们证实了SLC30A8(rs13266634) C等位基因携带者可增加2型糖尿病的发病风险,尤其在欧洲和亚洲人群。第二部分单核细胞趋化蛋白1–2518 A/G基因多态性与2型糖尿病易感性的研究单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)是趋化因子家族的一个成员,其在内毒素和细胞活素类的刺激下由内皮细胞、单核细胞、平滑肌细胞所分泌。研究表明,高血糖可促进单核细胞及内皮细胞产生MCP-1,而且MCP-1启动子区域–2518 A/G多态性可影响其表达,随后MCP-1–2518 A/G多态性与多种疾病的相关性被广泛研究,包括高血压病、冠状动脉疾病、白塞氏病。在高加索人群中的一项大型研究发现,MCP-1 G–2518变异基因与血清MCP-1水平以及胰岛素抵抗和2型糖尿病患病率呈明显负相关,然而在中国人群中尚未有相关研究。因此,为了在中国人群中证实MCP-1–2518 A/G多态性与2型糖尿病是否相关,我们设计了这项来自人群的病例对照实验研究,受试者包括416名2型糖尿病患者和416名年龄和性别匹配的正常人群。通过聚合酶链反应限制性片段长度多态性(Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism,PCR-RFLP)方法来确定受试人群的基因型。研究结果发现,与野生基因型AA相比,MCP-1 G–2518变异基因可显著降低中国汉族人群2型糖尿病的发病风险(校正OR = 0.49,95% CI,0.32–0.77,P < 0.0001)。分层分析结果显示,在小年龄组(年龄≤50) (校正OR = 0.35,95% CI,0.20–0.61,P < 0.0001)变异基因型也可降低2型糖尿病的发病风险,在男性(校正OR = 0.37,95% CI,0.21–0.66,P = 0.001)受试者和城市居民(校正OR = 0.35,95% CI,0.21–0.58,P < 0.0001)中同样观察到类似的结果。此外,我们还发现该基因多态性与腰臀比(Waist-to-Hip Ratio,WHR)有相关性。因此,本研究结果表明MCP-1 G–2518变异基因可降低中国汉族人群2型糖尿病的发病风险。

全文目录

中文摘要  5-9
英文摘要  9-13
引言  13-15
第一部分：SLC30A8 基因多态性与2 型糖尿病发病风险相关性的循证医学研究  15-33
  前言  15-16
  方法  16-18
  结果  18-19
  讨论  19-20
  参考文献  20-33
第二部分：单核细胞趋化蛋白1–2518A/G基因多态性与2型糖尿病易感性的研究  33-51
  前言  33
  材料与方法  33-38
  结果  38-39
  讨论  39-42
  参考文献  42-51
结论  51-53
综述  53-65
  参考文献  59-65
中英文缩写对照表  65-66
攻读学位期间发表文章情况  66-81
致谢  81

SLC30A8及MCP-1基因多态性与2型糖尿病的相关性研究

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