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盐酸非索非那定缓释片的研究

作　者: 马雷
导　师: 何仲贵
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药剂学
关键词: 盐酸非索非那定亲水凝胶骨架片药物动力学 HPMC HPLC
分类号: R944
类　型: 硕士论文
年　份: 2005年
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内容摘要

盐酸非索非那定（fexofenadine hydrochloride，以下简称FXD）是特非那定在人体的活性代谢产物，为组胺H₁受体拮抗剂，无抗胆碱或α₁-肾上腺素受体阻滞作用。属于无镇静作用的第三代抗组胺药物，用于治疗季节过敏性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。为了改善患者的生活质量，长时间维持有效血药浓度，本文采用羟丙基甲基纤维素（以下简称HPMC）作为基本骨架材料，结合其他辅料，制备了日服一次的盐酸非索非那定缓释片。采用体内外不同方法对其进行了科学的评价。首先对FXD原料药进行了处方前研究：在生理pH条件下，FXD均几乎不溶；利用非水滴定作为FXD的含量测定方法；并建立了高效液相色谱法测定FXD的有关物质含量。之后根据中国药典2005版附录ⅪⅩC的相关规定对FXD原料药进行了稳定性试验。FXD原料药影响因素试验结果表明，FXD对光、温度、氧气及湿度均比较稳定，含量及有关物质等均无明显变化。FXD原料药长期24月和加速试验6月结果显示含量及有关物质等亦无明显变化。可知FXD的稳定性良好。HPMC是应用广泛的一种亲水凝胶骨架材料，本文选择HPMC作为缓释片的骨架材料，参照同类产品，制备了体外释药24小时的盐酸非索非那定缓释片。经过单因素考察，逐步确定优化处方，并建立了高效液相色谱法对自制盐酸非索非那定缓释片的含量、释放度进行测定，为其质量控制提供了可靠的方法；并对药物释放的影响因素进行了考察；以及对自制三批盐酸非索非那定缓释片进行初步质量评价。FXD属水难溶性药物，对其释药机理进行探讨，结果表明：在以HPMC为骨架材料的缓释片中，盐酸非索非那定缓释片的释药过程可以概括为：在药物释放前期以扩散和溶蚀协同作用的机制释药；在药物释放后期，主要是以溶蚀机制释药。该制剂为非pH依赖型制剂。之后根据中国药典2005版附录ⅪⅩC相关规定对盐酸非索非那定缓释片进行了系统、全面的稳定性考察，结果表明：该制剂对光、温度和湿度等较稳定，含量和释放度均无显著变化，在高湿RH92.5％条件下，吸湿情况较为严重，在高湿RH75％条件下，外观、含量和释放度均无显著变化；根据六个月加速试验和十二个月长期留样试验结果可以预计盐酸非索非那定缓释片的有效期可达两年。本文建立了UV-高效液相色谱法测定血浆中的FXD。以自制盐酸非索非那定片为对照，考察了盐酸非索非那定缓释片在Beagle犬体内的药物动力学特征，并对自制盐酸非索非那定缓释片进行了相对生物利用度研究。同时应用经典隔室模型理论与统计矩的非隔室动力学理论：通过FXD的血药浓度—时间关系得到反馈信息，并得到了相关的药动学参数。药动学参数计算结果表明，FXD在普通片中与缓释片中的T_max分别为2.6±0.2h、13.5±0.5 h；C_max分别为977.4±19.8 ng·mL^-1、662.1±28.4 ng·mL^-1；AUC_（0-t）分别为4841.9±485.5 ng·h·mL^-1、5178.9±146.0 ng·h·mL^-1；相对生物利用度为107.0％。

全文目录

中文摘要  10-12
英文摘要  12-14
前言  14-19
试药与仪器  19-21
第一章 FXD基本理化性质及初步稳定性的考察  21-34
  一、方法与结果  21-30
    1.紫外最大吸收波长的测定  21-22
    2.FXD在一些溶剂中的溶解度  22
    3.FXD的熔点  22-23
    4.pH对平衡溶解度的影响  23
    5.含量及pKa测定方法与结果  23-24
    6.有关物质检查方法  24-29
    7.原料药的初步稳定性考察  29-30
      7.1 光照试验  29
      7.2 露置空气试验  29
      7.3 高温试验  29-30
      7.4 高湿试验  30
      7.5 加速试验  30
      7.6 长期试验  30
  二、讨论与小结  30-34
    1.讨论  30-31
    2.研究小结  31-34
第二章盐酸非索非那定缓释片的制备  34-52
  一、方法与结果  34-49
    1.盐酸非索非那定缓释片的含量测定  34-37
      1.1 色谱条件  34
      1.2 系统适用性试验  34
      1.3 干扰试验  34-35
      1.4 分析方法的确证  35
      1.5 盐酸非索非那定缓释片的含量测定方法  35-36
      1.6 方法稳定性考察  36
      1.7 精密度试验  36
      1.8 回收率试验  36-37
    2.盐酸非索非那定缓释片释放度的测定方法  37-40
      2.1 在释放介质中稳定性考察  37
      2.2 标准曲线的绘制  37-38
      2.3 释放度测定条件的选择  38
      2.4 盐酸非索非那定缓释片在释放介质中的回收率测定  38
      2.5 系统重现性试验  38-39
      2.6 方法稳定性考察试验  39
      2.7 释放度的测定方法  39-40
    3.盐酸非索非那定缓释片的处方和工艺研究  40-47
      3.1 制备工艺及工艺流程图  40
        3.1.1 制备工艺  40
        3.1.2 工艺流程图  40
      3.2 处方的筛选和确定  40-47
        3.2.1 药物释放度的确定  40
        3.2.2 主药剂量的确定  40
        3.2.3 单因素考察  40-47
        3.2.4 盐酸非索非那定缓释片处方的确定  47
    4.盐酸非索非那定缓释片的质量考察  47-49
      4.1 批内释放均一性试验  47
      4.2 批间工艺重现性试验  47-49
  二、讨论与小结  49-52
    1.讨论  49-50
    2.小结  50-52
第三章盐酸非索非那定缓释片释药机理的探讨与初步稳定性的考察  52-58
  一、方法与结果  52-57
    1.盐酸非索非那定缓释片释药机理的探讨  52-54
    2.盐酸非索非那定缓释片的初步稳定性考察  54-57
      2.1 检查项目  54
        2.1.1 性状  54
        2.1.2 含量测定  54
        2.1.3 释放度测定  54
        2.1.4 有关物质测定  54
      2.2 影响因素试验  54-55
        2.2.1 高温试验  54-55
        2.2.2 高湿试验  55
        2.2.3 光照试验  55
      2.3 加速试验  55
      2.4 长期试验  55-57
  二、讨论与小结  57-58
第四章盐酸非索非那定缓释片的Beagle犬体内药动学研究  58-71
  一、方法与结果  58-69
    1.盐酸非索非那定体内浓度测定方法的建立  58-61
      1.1 色谱条件  58
      1.2 血浆样品的处理  58
      1.3 方法的专属性  58-59
      1.4 标准曲线的制备  59-60
      1.5 方法回收率试验  60
      1.6 提取回收率试验  60-61
      1.7 精密度试验  61
      1.8 方法检测限  61
    2.药物动力学研究实验方法  61-69
      2.1 受试制剂与参比制剂  61
      2.2 实验动物  61
      2.3 给药设计及血样采集  61-62
      2.4 药物动力学研究实验结果  62-65
      2.5 药动学参数计算  65-69
        2.5.1 非隔室模型拟合统计结果  65
        2.5.2 相对生物利用度  65-68
        2.5.3 统计分析法评价生物等  68-69
  二、讨论与小结  69-71
    1.讨论  69-70
    2.小结  70-71
全文结论  71-72
参考文献  72-77
致谢  77-78
发表文章  78

盐酸非索非那定缓释片的研究

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