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盐酸苯环壬酯左旋体临床前药代动力学研究与系列手性合物的药代特性快速预测

作　者: 李敬来
导　师: 张振清
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药理学
关键词: L-8021 LC/MS/MS 对映体药物动力学吸收分布代谢转化
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

盐酸苯环壬酯左旋体为我所开发的一类创新型抗胆碱药物，在可逆性胆碱酯酶抑制剂引起的兔逆向转圈综合征和猫运动病样综合征两种动物运动病模型，盐酸苯环壬酯左旋体显示比消旋体有更好的抗晕效果。本工作建立了乙腈直接沉淀蛋白为前处理的LC／MS／MS生物样品定量分析方法，考察了方法的特异性、灵敏度、线性、精密度、准确度、回收率、基质效应和药物的稳定性。本研究分析了三个不同剂量的盐酸苯环壬酯左旋体在大鼠和比格犬体内的动态变化过程；比较了盐酸苯环壬酯左旋体在小鼠体内各主要器官的分布；研究了盐酸苯环壬酯左旋体经大鼠尿、粪便和胆汁的排泄；研究了盐酸苯环壬酯左旋体与比格犬及人血浆蛋白结合；对盐酸苯环壬酯左旋体在大鼠体内的生物转化进行了初步探索。揭示了该药在动物体内的动态变化规律，获得基本的药代动力学参数，为其进一步研究提供参考依据。本课题利用计算机VolSurf软件、肝微立体、盒式小动物给药等多层次药物代谢特性评价体系，对苯环壬酯衍生物的系列手性对映体进行了快速筛选，初步发现一些对映体在代谢稳定性和体内代谢特性存在手性代谢差异，化合物中的取代基团显著影响对映体的药代特性。通过以上工作，初步得到以下结果：1．L—8021盐酸盐大鼠灌胃给药后，在0.5-8mg／kg范围内为线性动力学过程，表现为一级吸收二室模型。2．L—8021盐酸盐比格犬灌胃给药后，在0.1-2mg／kg范围内为线性动力学过程，表现为一级吸收二室模型。3．比格犬灌胃给药L—8021盐酸盐的绝对生物利用度为17.82％，吸收较差，生物利用度较低。4．小鼠口服盐酸苯环壬酯左旋体后，吸收分布、消除均较快。肝、脾、肺、心达峰较快，其它组织较慢；给药后120min除小肠浓度较高外，其它组织中的药物水平均降至较低的水平。5．盐酸苯环壬酯左旋体在大鼠体内主要经粪排泄，给药后72h的排泄量占给药总量的3.4‰，经肾脏由尿的排泄量仅占0.04‰，两者的累积总排泄率仅为给药总量的3.44‰，提示盐酸苯环壬酯左旋体进入大鼠体内后可能转化成代谢产物而排出体外。6．盐酸苯环壬酯左旋体与比格犬和人血浆蛋白的结合率较高，体外试验的平均结合率均在85％以上，可能影响药物进入靶部位的浓度。7．大鼠口服盐酸苯环壬酯左旋体后，尿中除检出药物原型外，还发现可能代谢产物m／z 372、374、360、388和390，此结果有待进一步验证。8．化合物An11和Eth16的手性对映体之间的代谢稳定性差别较大，两化合物均表现为R型的代谢稳定性差，而S型不易被肝药酶代谢。9．化合物苯环上的取代基团可能影响系列化合物的吸收差异；苯环上基团的位置可能会影响对映体的吸收差异；苯环上取代基团的极性可能影响对映体的消除差异。

全文目录

摘要  7-9
Abstract  9-11
前言  11-12
第一章盐酸苯环壬酯左旋体非临床药代动力学研究  12-45
  1 试验材料  12-13
    1.1 试验药物  12
    1.2 内标  12
    1.3 试验动物  12-13
    1.4 试剂  13
  2 试验方法  13-16
    2.1 盐酸苯环壬酯左旋体在大鼠和比格犬体内的药－时曲线  13-14
    2.2 小鼠组织分布试验  14
    2.3 大鼠尿、粪便排泄  14
    2.4 大鼠胆汁排泄  14-15
    2.5 苯环壬酯对映异构体在大鼠尿中的排泄  15
    2.6 血浆蛋白结合试验  15
    2.7 代谢转化试验  15
    2.8 检测仪器及分析条件  15-16
  3 数据处理与分析  16
  4 结果  16-43
    4.1 检测方法评价  16-24
      4.1.1 盐酸苯环壬酯左旋体LC/MS/MS色谱行为  16-19
      4.1.2 生物样品中盐酸苯环壬酯左旋体标准曲线及最小检出量  19-20
      4.1.3 生物样品中盐酸苯环壬酯左旋体回收率及基质效应  20-22
      4.1.4 盐酸苯环壬酯左旋体批内检测精密度  22-23
      4.1.5 盐酸苯环壬酯左旋体批间检测精密度  23
      4.1.6 生物样品中盐酸苯环壬酯左旋体稳定性观察  23-24
    4.2 试验结果  24-43
      4.2.1 大鼠口服盐酸苯环壬酯左旋体后的药－时曲线  24-27
      4.2.2 格犬口服盐酸苯环壬酯左旋体后的药－时曲线  27-29
      4.2.3 生物利用度  29-31
      4.2.4 小鼠口服盐酸苯环壬酯左旋体后的体内组织分布  31-33
      4.2.5 大鼠口服盐酸苯环壬酯左旋体后的排泄  33-38
        4.2.5.1 经胆汁排泄  33-34
        4.2.5.2 经尿排泄  34-35
        4.2.5.3 经粪排泄  35-36
        4.2.5.4 大鼠口服盐酸苯环壬酯左旋体后三种途径排泄比较  36-38
      4.2.6 血浆蛋白结合率  38
        4.2.6.1 过滤装置对药物的吸附作用  38
        4.2.6.2 与比格犬和人血浆的蛋白结合率  38
      4.2.7 盐酸苯环壬酯左旋体在大鼠体内的代谢转化  38-43
  5. 讨论  43-45
第二章系列手性化合物的药代特性快速预测  45-54
  1 材料与仪器  45-46
    1.1 药品与试剂  45-46
    1.2 实验动物  46
    1.3 实验仪器  46
  2 实验方法  46-48
    2.1 系列手性化合物药代特性计算机初步评价  46
    2.2 代谢稳定性实验初步评价  46-47
    2.3 动物药物代谢实验  47
    2.4 分析条件  47
    2.5 样品处理  47-48
    2.6 标准曲线制备  48
  3 数据处理  48
  4 结果  48-52
    4.1 手性系列化合物的计算机辅助预测研究  48-49
    4.2 系列化合物代谢稳定性  49-50
    4.3 手性系列化合物大鼠体内测定的方法学评价结果  50-51
      4.3.1 标准曲线  50
      4.3.2 HPLC-MS色谱图  50-51
    4.4 大鼠体内实验结果  51-52
  5 讨论  52-54
结语  54-55
参考文献  55-57
致谢  57-58
附录  58-82

盐酸苯环壬酯左旋体临床前药代动力学研究与系列手性合物的药代特性快速预测

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