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脱氢卡维汀药效学研究及临床前安全性评价

作　者: 孙宁玲
导　师: 袁本利；陈国才
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 病理学及病理生理学
关键词: 脱氢卡维汀岩黄连四氯化碳药效学临床前安全性评价
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2007年
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内容摘要

目的研究脱氢卡维汀(YHL-DC)对四氯化碳致啮齿类动物急慢性肝损伤的保护作用。进行YHL-DC注射液的临床前安全性评价，预测临床应用中可能出现的不良反应，为YHL-DC临床应用提供实验依据。方法采用四氯化碳作为肝损伤造模剂进行YHL-DC药效学研究，研究项目包括(1)YHL-DC 0.125、0.250、0.500 mg／kg单次给药对四氯化碳引起的小鼠急性肝脏损伤的预防作用；(2)YHL-DC 0.125、0.250、0.500 mg／kg单次给药对四氯化碳引起的小鼠急性肝脏损伤的治疗作用；(3)YHL-DC0.125、0.250、0.500 mg／kg连续给药对四氯化碳引起的大鼠慢性肝脏损伤的治疗作用。YHL-DC临床前安全性评价项目包括(1)安全性药理试验；(2)急性毒性试验；(3)长期毒性试验；(4)过敏性、刺激性、溶血性试验等其他毒性试验。结果YHL-DC药效学研究结果表明：(1)YHL-DC预防给药能显著降低四氯化碳致急性肝损伤小鼠升高的ALT、AST和T-BIL水平，且存在剂量-效应关系，YHL-DC中、高剂量组小鼠肝脏组织病理学损伤程度明显小于模型对照组；(2)YHL-DC治疗给药能显著降低四氯化碳致急性肝损伤小鼠血清升高的ALT、AST和T-BIL水平，也存在剂量-效应关系。YHL-DC中、高剂量小鼠肝脏组织病理学损伤程度明显小于模型对照组；(3)YHL-DC治疗给药能显著降低四氯化碳致慢性肝纤维化大鼠肝脏ALT、AST活性，提高血清Alb水平，能降低肝组织羟脯氨酸的含量，减轻肝纤维化程度，并可减轻肝实质细胞变性和坏死。YHL-DC临床前安全性评价结果表明：(1)YHL-DC 0.8mg／kg、0.4 mg／kg和0.2 mg／kg单次iv对Beagle犬呼吸系统和循环系统无明显影响。YHL-DC 2.0 mg／kg、1.0 mg／kg和0.5 mg／kg单次iv对小鼠自发活动、爬杆能力无明显影响，对阈下剂量戊巴比妥钠无协同作用；(2)YHL-DC iv对小鼠的MTD＞40 mg／kg，iv对大鼠的MTD＞20 mg／kg，iv对Beagle犬的MTD＞10mg／kg，ip对小鼠的MTD＞50 mg／kg，ip对大鼠的MTD＞30 mg／kg；(3)YHL-DC5.00 mg／kg、1.50 mg／kg和0.50 mg／kg连续ip大鼠6个月，可能对消化系统有一定毒副作用，但作用可逆，其对大鼠的安全剂量为1.5 mg／kg。YHL-DC 2.50mg／kg、0.75 mg／kg和0.25 mg／kg连续iv Beagle犬6个月的长期毒性的靶器官可能是消化系统和内分泌系统，但作用均可逆，其对Beagle犬的安全剂量为0.75mg／kg。(4)YHL-DC注射液对家兔血管、股四头肌及其周围组织无明显刺激作用。YHL-DC注射液体外无溶血作用。YHL-DC注射液不引起豚鼠全身主动过敏反应，不会导致大鼠出现被动皮肤过敏反应。结论YHL-DC对四氯化碳致小鼠急性肝损伤有一定的预防和治疗作用，对四氯化碳致大鼠慢性肝纤维化也具有显著的疗效，YHL-DC注射液连续给药对大鼠和犬的毒性轻微且可逆。

全文目录

中文摘要  4-6
Abstract  6-9
引言  9-11
第一部分脱氢卡维汀药效学研究  11-22
  1 材料与方法  11-13
  2 结果与结论  13-22
第二部分脱氢卡维汀临床前安全性评价研究  22-47
  1 材料与方法  22-30
  2 结果与结论  30-47
第三部分讨论  47-58
  参考文献  50-58
第四部分已发表和已撰写论文  58-90
  岩黄连研究进展  59-64
  YHL-DC对四氯化碳致小鼠急性肝损伤的保护作用  64-74
  PROTECTIVE EFFECT OF DEHYDROCAVIDINE ON CARBON TETRACHLORIDE INDUCED ACUTE HEPATOXICITY IN RATS  74-90
英文缩略词  90-92
致谢  92

脱氢卡维汀药效学研究及临床前安全性评价

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