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积雪草苷及其类似物的吸收和代谢性质研究

作　者: 翁骏
导　师: 吕秋军
学　校: 中国人民解放军军事医学科学院
专　业: 药理学
关键词: 积雪草苷吸收代谢肠道菌群
分类号: R285
类　型: 硕士论文
年　份: 2006年
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内容摘要

目的本实验室在活性筛选阶段发现积雪草苷具有新的药理活性，初步研究显示其口服生物利用度很低。本研究采用体外、体内、在体和计算机预测等手段对积雪草苷及其类似物的吸收、代谢性质进行研究，以期阐明积雪草苷生物利用度低的原因，并指导进一步的开发。方法 1．HPLC法检测积雪草苷的溶解度和LogD值，软件预测积雪草苷的pK_a值和LogP值。2．MTT法检测样品对Caco-2细胞和MDCK细胞的细胞毒性，MTT法和LDH法检测样品对大鼠原代肝细胞的毒性。3．运用在体单向灌流模型研究大鼠肠道对积雪草苷和积雪草酸的吸收，求得有效渗透系数P_eff；使用MOCK细胞模型检测各化合物转运的表观渗透系数P_app。4．制备大鼠原代肝细胞和大鼠肝脏微粒体，研究肝脏中代谢酶对积雪草苷的作用；制备大鼠肠道细菌的分泌酶溶液，以TLC法和LC-MS法检测体外实验代谢产物，LC-MS法检测体内实验大鼠尿、血中的代谢产物。结果 1．积雪草苷在水溶液中极微溶解；各pH值下的LogD值在0.44至0.48之间；软件预测各羟基pK_a值均在12以上，LogP值为1.07；仅油水分配系数没有违反“五律”。2．积雪草苷和羟基积雪草苷对Caco-2细胞、MDCK细胞和原代肝细胞在测定浓度范围内无生长抑制作用，积雪草酸对和羟基积雪草酸在高浓度时对细胞生长有明显的抑制作用。3．大鼠的各个肠段对积雪草苷的吸收均较低，最高P_eff为6.43×10^-6cm／s，吸收机制为被动转运，抑制P-糖蛋白不能使吸收明显增加，苷元积雪草酸在结肠段吸收程度较高，最高P_eff为34.5×10^-6cm／s；在MDCK细胞模型中，积雪草苷最高P_app为2.47×10^-6cm／s，苷元积雪草酸最高为5.92×10^-6cm／s。4．积雪草苷在大鼠肝微粒体和肝细胞中的代谢稳定性很高；口服积雪草苷90％以上以苷元形式排出体外，积雪草苷可被大鼠肠内菌群代谢生成三个代谢产物，原形物和代谢产物均为吸收入血成分。结论积雪草苷在肠道吸收很少，主要原因在于其本身理化性质不良。积雪草苷不被细胞色素P450酶代谢，但可被肠道内细菌水解。本研究初步建立了药物开发早期阶段吸收和代谢的研究方法。

全文目录

中文摘要  5-6
英文摘要  6-7
引言  7-10
第一章积雪草苷的理化性质研究  10-19
第二章积雪草苷及其类似物的细胞毒性检测  19-26
第三章积雪草苷及其类似物的吸收特性研究  26-42
第四章积雪草苷的代谢性质研究  42-62
讨论  62-65
参考文献  65-66
附图  66-74
致谢  74-75
综述  75-78

积雪草苷及其类似物的吸收和代谢性质研究

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