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过氧化物酶体增殖物激活受体γ与类固醇受体相互关系的研究

作 者: 狄文娟
导 师: 丁国宪
学 校: 南京医科大学
专 业: 老年医学
关键词: 过氧化物酶体增生物激活受体γ 盐皮质激素受体 糖皮质激素受体 ob/ob小鼠 3T3-L1细胞 吡格列酮
分类号: R587.1
类 型: 硕士论文
年 份: 2009年
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内容摘要


目的:目前肥胖已成为全球流行性疾病,而中心性肥胖与2型糖尿病密切相关。过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)与类固醇受体均为核受体家族成员,且都参与脂肪代谢的相关基因的转录调控。胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类是PPARγ的选择性激动剂,在临床使用中,其表现出体重增加的副作用,而这副作用包括促进脂肪再分布及水钠潴留。而众所周知,糖皮质激素可以导致向心性肥胖,且可以减低胰岛素敏感性,增加血糖水平。结合PPARγ与类固醇受体均有促进脂肪聚积的功能,本研究用TZDs——吡格列酮对基因肥胖小鼠及3T3-L1前脂肪细胞进行药物干预和刺激,分别从体内和体外两方面来研究PPARγ与类固醇受体在肥胖中的作用及相互之间的影响。同时也为进一步研究TZDs的副作用提供研究基础。方法:1.将ob/ob小鼠分为正常对照组、吡格列酮短期治疗组及长期治疗组。对照组给予安慰剂、治疗组分别予吡格列酮皮下注射2周或6周,观察用药后小鼠体重,脂肪分布变化;利用实时荧光定量PCR技术检测脂肪组织及肾脏中的MR、GR及其相关基因mRNA的表达量。2. 3T3-L1脂肪前体细胞生长接触至单层后,采用3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、地塞米松及胰岛素的联合诱导方案诱导其分化至14天,同时以PPARγ激动剂——吡格列酮对分化过程中的细胞进行刺激,采用油红O染色,在倒置显微镜下观察细胞形态、脂滴的形成,以及通过异丙醇萃取油红O的方法对脂滴进行定量;采用实时荧光定量PCR技术观察脂肪细胞分化过程中MR、GR及其相关基因mRNA的表达量的变化,以及给予吡格列酮刺激后对三者表达的影响。结果:1.与正常ob/ob小鼠组比较,吡格列酮给药组体重逐渐增加,且均有统计学差异(P<0.05);吡格列酮短期给药组小鼠皮下及内脏脂肪重量较正常组无统计学意义,长期给药组皮下脂肪明显较正常组增加(P<0.01),附睾旁脂肪仅有增长趋势,无统计学差异;皮下脂肪中,吡格列酮治疗组MR、GR及11β- HSD1的mRNA表达的有明显增长;内脏脂肪MR、GR及11β- HSD1的mRNA含量无统计学变化;肾脏组织中,短期给药后11β- HSD2、MR及GR的mRNA表达量明显降低(P<0.05),但长期给药后11β- HSD2、MR较短期组不同程度增高。2.随着诱导时间的增加3T3-L1细胞明显分化,分别对第4、8、14天收取细胞进行油红O染色及异丙醇萃取定量,吡格列酮组的分化程度(约90%)明显高于正常诱导组(约60%)。用荧光实时定量PCR对该细胞的MR、GR及11β- HSD1的mRNA的含量进行检测,结果表明其表达随着脂肪细胞的成熟明显上调(P<0.01)。在3T3-L1前脂肪细胞分化过程中,吡格列酮刺激组MR、GR及11β- HSD1的mRNA表达量均较正常组增加,在第14天与正常诱导组比较,显著高于正常组(P<0.01)。结论:1. PPARγ激动剂可以促使ob/ob小鼠皮下脂肪增多及MR、GR及11β- HSD1的mRNA表达量增加,而对内脏脂肪无明显影响。说明了PPARγ激动剂的皮下脂肪在再分布作用可能与类固醇受体相关。2.吡格列酮对3T3-L1前脂肪细胞分化过程持续刺激后,发现吡格列酮能明显促使3T3-L1前脂肪细胞分化率增加;前脂肪细胞中表达盐皮质激素,其表达与细胞的成熟度正相关;吡格列酮在促进前脂肪细胞的分化的同时,明显增加GR, MR及11β-HSD1的表达,从细胞机制说明了吡格列酮增加肥胖的副作用与类固醇激素受体的相互作用。

全文目录


中文摘要  4-7
英文摘要  7-10
前言  10-13
方法  13-21
  一、材料  13-15
  二、实验方法  15-21
结果  21-32
  一、动物相关结果  21-28
  二、细胞相关结果  28-32
讨论  32-36
参考文献  36-40
综述  40-49
附录一 在读期间发表的论著  49-50
附录二 英文缩略词  50-51
致谢  51-52

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中图分类: > 医药、卫生 > 内科学 > 内分泌腺疾病及代谢病 > 胰岛疾病 > 糖尿病
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