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IL23R及IL17A基因多态性与胃癌易感性的关联研究

作　者: 陈健健
导　师: 沈洪兵
学　校: 南京医科大学
专　业: 流行病与卫生统计学
关键词: IL23R IL17A 基因多态性 胃癌 病例对照研究
分类号: R735.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


在过去的几十年间,虽然胃癌的发病率和死亡率呈现明显下降趋势,但仍居全球常见肿瘤发病率的第四位和肿瘤相关死因的第二位。胃癌的致病过程十分复杂,目前普遍认为是由环境因素和遗传因素相互作用的结果。经典流行病学研究发现多种胃癌相关危险因素,包括幽门螺旋杆菌(H.pylori)感染、食用烟熏腌渍食物、蔬菜水果摄入过少、吸烟饮酒以及肥胖等。大量动物模型研究以及人群干预实验表明H.pylori是胃癌独立危险因素,与胃癌的致病密切相关。为此,1994年国际癌症研究联盟将其定为人类一类致癌原。虽然H.pylori的人群感染率超过50%,但只有大约1%的感染者最终发展为胃癌,这表明不同个体对相同的环境暴露存在易感性,个体遗传易感性影响H.pylori感染的结局。目前,胃癌的遗传易感标志物研究主要集中于免疫炎症通路基因、DNA修复基因、细胞增殖凋亡基因以及代谢酶基因等。自从2000年首次发现Interleukin (IL)1B-511和-31与胃癌遗传易感相关以来,越来越多的证据表明免疫炎症通路基因多态性与胃癌易感性密切相关。IL-23/T helper(Th)17细胞免疫轴是机体炎症免疫的重要组成部分。IL-23/IL-23R(IL-23 Receptor)通路对Th17细胞的增殖和分泌具有重要作用。IL-17A是Th17细胞分泌的主要促炎症因子,诱导分泌多种趋化因子和细胞因子,引起组织慢性炎症损伤。研究还发现IL-17A可以促进肿瘤血管生成,加快肿瘤发生发展。全基因组关联研究(Genome-Wide Association Study,GWAS)已经成为研究复杂性疾病低共显性易感基因的强有力的工具。多个GWAS发现IL23R基因与多种炎症性疾病相关,如炎症性肠病、银屑病以及风湿性关节炎等。此外,也有研究发现IL17A基因是胃癌等炎症相关疾病的遗传易感基因。本研究采用宏观流行病学和分子流行病学相结合的手段,应用病例对照研究方法选取IL23R和IL17A基因具有潜在功能性的单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphism,SNP)为研究位点,探讨了上述两种基因与胃癌遗传易感性的关系,以期发现中国人群胃癌易感标志物,对胃癌高危人群筛选和个体化治疗具有一定的参考意义。第一部分IL23R基因多态性与胃癌易感性的关联研究[目的]探讨中国人群IL23R基因多态性与胃癌易感性的关系。[方法]采用病例对照研究方法,收集经病理明确诊断的中国汉族胃癌患者共1053例;根据性别、年龄、地区等人口学特征进行频数匹配的健康对照1100例。选取IL23R基因启动子区域SNP rs6682925 T > C以及第二外显子区域SNP rs1884444 T > G为研究位点。采用PCR-RFLP ( Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism,聚合酶链反应-限制性片段长度多态性)的方法进行基因分型。[结果]IL23R rs1884444 T > G位点的TT、TG和GG三种基因型分布在病例组和对照组之间存在显著差异(Ρ= 0.0006)。rs6682925 T > C位点的TT、TC和CC三种基因型在病例组和对照组之间分布也无显著差异(Ρ= 0.885)。多因素logistic回归分析显示:在调整性别、年龄和吸烟饮酒等因素后,与野生纯合基因型TT相比,rs1884444 T > G位点的TG和GG基因型可以显著降低个体胃癌患病风险(TG vs TT:调整OR = 0.79,95% CI = 0.66-0.96;GG vs TT:调整OR = 0.60,95% CI = 0.45-0.79);我们没有发现rs6682925 T > C位点的TC和CC基因型与胃癌患病风险存在显著关联(TC vs TT:调整OR = 1.00,95% CI = 0.82-1.24;CC vs TT:调整OR = 1.07,95% CI = 0.83-1.38)。显性模型显示:与野生纯合性TT相比,rs1884444 T > G位点的变异基因型TG/GG可以显著降低胃癌患病风险(TG/GG vs TT:调整OR = 0.74,95% CI = 0.62-0.89),而rs6682925 T > C位点的变异基因型TC/CC与野生纯合型TT相比,没有发现该基因型与胃癌患病风险存在显著关联(TC/CC vs TT:调整OR = 1.03,95% CI = 0.84–1.25)。我们也分析了两个位点的变异等位基因与胃癌易感之间的关系,发现rs1884444 T > G位点的变异等位基因G的个数与胃癌危险性的降低呈剂量-反应关系:每携带一个G等位基因,个体患胃癌的风险降低22%(调整等位基因OR = 0.78, 95% CI = 0.68–0.88)。然而我们没有发现rs6682925 T > C位点的变异等位基因C与胃癌患病风险存在显著关联(调整等位基因OR = 1.03, 95% CI = 0.91–1.17)。按照年龄、性别、吸烟、饮酒、lauren’s分型、发病部位以及H.pylori感染状态分层后,与弥漫型胃癌相比,rs1884444 T > G位点的等位基因G的保护效应在肠型胃癌中更为显著(肠型胃癌:调整等位基因OR = 0.75,95% CI = 0.65–0.87;弥漫型胃癌:调整等位基因OR = 0.96,95% CI = 0.76–1.22,异质性检验Ρ= 0.083)。各分层均未发现rs6682925 T > C位点的变异等位基因C与胃癌患病风险存在显著关联。[结论] IL-23R rs1884444 T > G多态改变与中国人群胃癌,尤其是肠型胃癌的遗传易感性显著相关。第二部分IL17A基因多态性与胃癌易感性的关联研究[目的]研究中国人群IL17A基因多态性与胃癌易感性的关系。[方法]采用病例对照研究方法,收集经病理明确诊断的中国汉族胃癌患者共1053例;根据性别、年龄、地区等人口学特征进行频数匹配的健康对照1100例。选取IL17A基因启动子区域的两个潜在功能位点(SNP rs8193036 C > T和SNP rs2275913 G > A)为研究位点。应用TaqMan基因分型技术进行基因型检测并进行相关统计分析。[结果]IL17A rs8193036 C > T位点的CC、TC和TT三种基因型和rs2275913 G > A位点的GG、AG和AA三种基因型在病例组和对照组之间的分布均无显著差异(Ρ值分别为0.464和0.863)。多因素logistic回归分析显示:在调整性别、年龄和吸烟饮酒等因素后,与野生纯合性相比,两个位点的杂合型和突变纯合型均与胃癌患病风险不存在显著关联(rs8193036 C > T:TC vs CC:调整OR = 1.09,95% CI = 0.91–1.30,TT vs CC:调整OR = 0.88,95% CI = 0.63–1.23;rs2275913 G > A :AG vs GG:调整OR = 1.05,95% CI = 0.86–1.28,AA vs GG:调整OR = 1.06,95% CI = 0.83–1.36)。显性模型也未发现两位点的变异基因型与胃癌患病风险存在显著关联(rs8193036 TC/TT vs CC:调整OR = 1.05,95% CI = 0.89–1.25;rs2275913 AG/AA vs GG:调整OR = 1.05,95% CI = 0.87–1.27)。我们发现rs2275913 G > A位点的A变异等位基因可以增加胃癌患病风险但未达到统计学关联(调整等位基因OR = 1.03,95% CI = 0.92-1.17),rs8193036 C > T位点的T等位基因与胃癌患病风险无关(调整等位基因OR = 1.00,95% CI = 0.88-1.15)。按照年龄、性别、吸烟、饮酒、lauren’s分型、发病部位以及H.pylori感染状态分层后,发现饮酒可以显著增加rs2275913 G > A位点的A等位基因携带者的胃癌患病风险(调整等位基因OR = 1.37,95% CI = 1.07–1.76),而在其他分层中未发现该等位基因与胃癌易感存在显著关联。此外,在各分层中均未发现rs8193036 C > T位点的T等位基因与胃癌易感性显著相关。[结论]虽然IL17A rs2275913 G > A位点的变异等位基因A可以增加胃癌患病风险,但未达到统计学关联,分层分析发现该等位基因可显著增加饮酒人群的胃癌患病风险。

全文目录


一、中文摘要  4-9
二、英文摘要  9-14
三、论文正文  14-57
  前言  14-19
  第一部分IL23R 基因多态性与胃癌易感性的关联研究  19-37
    前言  19-20
    材料和方法  20-28
    结果  28-34
    讨论  34-37
  第二部分IL17A 基因多态性与胃癌易感性的关联研究  37-49
    前言  37-39
    材料和方法  39-43
    结果  43-47
    讨论  47-49
  总结  49-50
  参考文献  50-57
四、附录  57-59
  附录一、论文缩略词表  57-58
  附录二、发表论文  58-59
五、综述及参考文献  59-72
  参考文献  65-72
六、致谢  72

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 胃肿瘤
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