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盐酸丙哌维林合成路线的研究

作　者: 王如全
导　师: 付德才；李林
学　校: 河北科技大学
专　业: 化学工程
关键词: 尿失禁 合成工艺 中间体 2，2-二苯基-2-羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯 盐酸丙哌维林
分类号: R914
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
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内容摘要


盐酸丙哌维林属于抗胆碱能药物,对治疗尿频、尿急、尿失禁有良好的效果。其疗效显著,副作用少,优于其它治疗药物。目前,我国尿失禁患者人数逐渐增多,而盐酸丙哌维林的生产存在工艺落后,生产规模较小,收率较低,生产成本较高等不足。该药物的生产已经不能满足临床的需要,因此探索合适的合成路线,优化工艺条件,对生产盐酸丙哌维林具有重要的意义。根据相关文献报导的方法,确立了如下合成路线：以2,2-二苯基-2-羟基乙酸为原料,经甲酯化、酯交换反应制取中间体2,2-二苯基-2-羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯,再经氯化、醚化反应得到目标产物盐酸丙哌维林。本文首先研究了盐酸丙哌维林的中间体2,2-二苯基-2-羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的合成,对影响产品收率的反应物料配比和反应时间进行了研究,找到了最佳反应条件,发现当n(钠)：n(二苯基羟基乙酸甲酯)：n(1-甲基-4-哌啶醇)=1：4：4.8时,在60-65℃范围内反应5h和减压浓缩3h,浓缩至近干,剩余物中加入适量甲苯和水,降温搅拌,可直接析出化合物2,2-二苯基-2-羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯。通过这条路线得到的产品有较高的收率和纯度。在制备2,2-二苯基-2-氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯盐酸盐的过程中,当2,2-二苯基-2-羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯与二氯亚砜的反应物质的量的比控制在1：3.5,在回流条件下反应5h,收率较高。在制备盐酸丙哌维林的过程中,当2,2-二苯基-2-氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯盐酸盐与丙醇的反应时间增加到7h,粗品经无水乙醇重结晶,收率较高,纯度达到了药典要求。本文以2,2-二苯基-2-羟基乙酸为原料,经4步化学转化,得到了目标产物盐酸丙哌维林,总收率达到75%,纯度(HPLC)为99%以上。通过对合成路线的优化,降低了原材料消耗,提高了收率,使得本合成路线对工业生产具有一定的指导意义。

全文目录


摘要  4-6
Abstract  6-10
第1章 绪论  10-17
  1.1 概述  10
  1.2 尿失禁的治疗药物  10-15
    1.2.1 抗胆碱能药物  11-14
    1.2.2 三环类抗抑郁药  14
    1.2.3 胆碱能药  14
    1.2.4 增加膀胱出口阻力的药物  14
    1.2.5 降低尿道出口阻力的药物  14-15
  1.3 盐酸丙哌维林的介绍  15-17
    1.3.1 盐酸丙哌维林的理化性质  15-16
    1.3.2 盐酸丙哌维林的药理作用  16-17
第2章 合成路线的设计  17-22
  2.1 合成路线的设计  17-20
    2.1.1 二苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的合成路线设计  17-19
    2.1.2 目标产物盐酸丙哌维林的合成路线设计  19-20
  2.2 小结  20-22
第3章 实验部分  22-28
  3.1 主要实验仪器和试剂  22-23
    3.1.1 主要实验仪器  22
    3.1.2 主要实验试剂  22-23
  3.2 实验过程  23-25
    3.2.1 二苯基羟基乙酸甲酯的合成  23
    3.2.2 苯基羟基乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯的合成  23-24
    3.2.3 二苯基氯代乙酸-1-甲基-4-哌啶醇酯盐酸盐的合成  24
    3.2.4 盐酸丙哌维林的合成与精制  24-25
  3.3 合成物质的性质表征  25-28
    3.3.1 熔点的测定  25
    3.3.2 液相含量的测定  25-26
    3.3.3 核磁共振波谱(~1H-NMR)的分析  26
    3.3.4 盐酸丙哌维林的红外分析  26
    3.3.5 盐酸丙哌维林的性状检查  26
    3.3.6 盐酸丙哌维林的鉴别  26-28
第4章 实验结果与讨论  28-36
  4.1 实验结果与讨论  29-32
    4.1.1 酯交换反应中投料比对收率的影响  29-30
    4.1.2 酯交换反应中反应时间对收率的影响  30-31
    4.1.3 氯代反应中投料比对收率的影响  31
    4.1.4 氯代反应中反应时间对收率的影响  31-32
    4.1.5 醚化反应中反应时间对收率的影响  32
  4.2 合成工艺的放大实验  32-35
    4.2.1 甲酯化反应的放大  33
    4.2.2 酯交换反应的放大  33-34
    4.2.3 氯代反应的放大  34
    4.2.4 醚化反应的放大  34-35
  4.3 小结  35-36
结论  36-37
附录  37-40
参考文献  40-42
致谢  42-43
个人简历  43

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学 > 药物化学
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