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天然迈克尔反应受体分子的快速发现及活性研究

作　者: 张潇雨
导　师: 马忠俊
学　校: 浙江大学
专　业: 药学
关键词: 迈克尔反应受体分子 液相-质谱联用 氢氘标记 异硫氰酸荧光素 谷胱甘肽化修饰 亲电指数
分类号: R284
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要


迈克尔反应受体分子为一类含有亲电共轭体系官能团的化合物,在化学、药理学以及化学生物学等领域有广泛应用。本文首先利用传统方法对植物伞花木(Eurycorymbus cavaleriei)进行研究,从中分离得到9个新化合物和11个已知天然产物,其中具有迈克尔反应受体官能团的2个苯乙酸衍生物、5个香豆素类化合物和1个黄酮类化合物显示出较好醌还原酶诱导活性。为提高天然迈克尔反应受体分子的发现效率,本文随后建立了3种分析化学方法,分别为基于液相-质谱联用技术、基于氢氘标记技术和基于异硫氰酸荧光素探针的发现方法,并依次对禹州漏芦(Echinops grijsii).明日叶(Angelica keiskei)及丹参(Salvia miltiorrhiza)提取物进行分析,从中发现3个炔醇类、1个查尔酮类和4个邻醌二萜类迈克尔反应受体分子,且这些迈克尔反应受体分子均表现出一定生物学活性。此外,本文对从禹州漏芦中得到的迈克尔反应受体分子PYDDT进行了作用机制研究,发现PYDDT对细胞内还原型和氧化型谷胱甘肽含量比例的下调作用可引起Keap1的谷胱甘肽化修饰,进而激活Nrf2蛋白并诱导二相代谢酶的表达。最后,本文建立了一种可预测目标化合物是否为迈克尔反应受体分子的数学模型,从而使天然迈克尔反应受体分子的发现更具靶向性。

全文目录


致谢  4-5摘要  5-6ABSTRACT  6-7插图和附表清单  7-13第一章 引言(绪论)  13-21  1.1 天然迈克尔反应受体分子化学结构研究进展  13-15  1.2 天然迈克尔反应受体分子生物学活性研究进展  15-18    1.2.1 抑制NF-κB信号通路  15-16    1.2.2 调节Keap1-Nrf2-ARE信号通路  16-17    1.2.3 抑制STAT3信号通路  17    1.2.4 抑制酶活性  17-18    1.2.5 天然迈克尔反应受体分子作为化学分子探针的应用  18  1.3 天然迈克尔反应受体分子发现方法研究进展  18-21    1.3.1 基于活性追踪的提取分离发现模式  19    1.3.2 基于液相-质谱联用技术的发现模式  19-21第二章 伞花木化学成分及醌还原酶诱导活性研究  21-47  2.1 实验仪器与材料  24-25    2.1.1 实验仪器  24    2.1.2 实验材料  24-25  2.2 伞花木化学成分的提取与分离  25-26    2.2.1 植物来源与鉴定  25    2.2.2 植物提取与分离  25-26  2.3 伞花木化学成分的结构解析  26-42  2.4 伞花木化学成分醌还原酶诱导活性的测定  42-47    2.4.1 醌还原酶诱导活性测定的实验方法  43-44    2.4.2 伞花木中化学成分的醌还原酶诱导活性筛选结果  44-47第三章 基于液相-质谱联用技术发现天然迈克尔反应受体分子  47-60  3.1 实验仪器、材料与方法  47-50    3.1.1 实验仪器  47-48    3.1.2 实验材料  48    3.1.3 实验方法  48-50  3.2 基于LC-MS技术发现天然迈克尔反应受体分子的基本原理  50  3.3 基于LC-MS技术发现禹州漏芦中迈克尔反应受体分子的实验结果  50-60    3.3.1 禹州漏芦提取物二氯甲烷萃取层的活性研究  50-52    3.3.2 利用LC-MS技术发现禹州漏芦中的迈克尔反应受体分子  52-55    3.3.3 核磁共振波谱技术确定化合物28与GSH的结合位点  55-56    3.3.4 化合物的活性验证  56-58    3.3.5 化合物26-28对NF-κB(p65)半胱氨酸残基的烷基化作用  58-60第四章 基于氢氘标记技术发现天然迈克尔反应受体分子  60-67  4.1 实验仪器与材料  60-61    4.1.1 实验仪器  60    4.1.2 实验材料  60-61  4.2 基于氢氘标记技术发现天然迈克尔反应受体分子的基本原理  61-62  4.3 基于氢氘标记技术发现天然迈克尔反应受体分子的实验结果  62-67    4.3.1 巯基探针的选择  62    4.3.2 不同类型天然迈克尔反应受体分子在该分析方法下的质谱及紫外特性  62-65    4.3.3 利用该分析方法对明日叶进行研究  65-67第五章 基于FITC荧光探针发现天然迈克尔反应受体分子  67-75  5.1 实验仪器与材料  67-68    5.1.1 实验仪器  67    5.1.2 实验材料  67-68  5.2 基于FITC荧光探针发现天然迈克尔反应受体分子的实验原理  68  5.3 基于FITC荧光探针发现天然迈克尔反应受体分子的实验结果  68-75    5.3.1 方法学验证  68-72    5.3.2 利用基于FITC荧光探针的分析方法对丹参提取物进行研究  72-75第六章 天然迈克尔反应受体分子PYDDT二相代谢酶诱导活性作用机制研究  75-87  6.1 实验仪器、材料与方法  75-78    6.1.1 实验仪器  75-76    6.1.2 实验材料  76    6.1.3 实验方法  76-78  6.2 实验结果  78-87    6.2.1 PYDDT对Keap1-Nrf2-ARE信号通路的激活能力  78-79    6.2.2 PYDDT对GSH的烷基化能力  79-82    6.2.3 外源性GSH对PYDDT二相代谢酶诱导活性的影响  82-83    6.2.4 PYDDT能够引起蛋白质谷胱甘肽化修饰  83-84    6.2.5 计算机模拟Keap1的谷胱甘肽化修饰对Keap1-Nrf2复合物的影响  84-87第七章 天然迈克尔反应受体分子预测模型的建立  87-89  7.1 模型建立  87  7.2 天然迈克尔反应受体分子亲电指数计算结果  87-89第八章 结论  89-91参考文献  91-101附录  101-124作者简历  124-126

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中图分类: > 医药、卫生 > 中国医学 > 中药学 > 中药化学
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