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中药干预与多发性硬化T细胞免疫功能的相关性分析

作　者: 周宇倩
导　师: 李涛
学　校: 北京中医药大学
专　业: 中医内科
关键词: 多发性硬化中药附子
分类号: R277.7
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

1现代医学对于多发性硬化的研究多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是以神经中枢系统(central nervous system, CNS)白质脱髓鞘病变为特点,遗传易感个体与环境因素共同作用发生的自身免疫疾病。该疾病临床疾病过程变化多样,大多数病人以缓解和复发的症状发病,也有几乎无症状到快速进展,该病最终会逐渐出现神经系统残疾,给社会、家庭和个人带来沉重的经济和精神负担,引起人们的极大关注。自从19世纪Ollivier和Cruveilhier最先描述了其临床和病理特点以来,研究者对MS进行了大量的研究,但是MS的确切病因及发病机制依然不清楚,目前的研究支持该病的发生是在多种因素共同作用下,引发血脑屏障的破坏、炎症的浸润及轴索的损伤等自身免疫攻击行为,最终导致脱髓鞘病变。多数研究者认为,Thl的增多、CD4+T细胞和CD8+T细胞的变化在MS疾病过程中扮演着尤为重要的角色。基于不同的病机理论,现代医学对于采用免疫抑制剂、免疫增强剂、激素、干细胞移植、疫苗接种血浆置换等等多种治疗方法,但是目前所有的治疗仅仅是起到缓解急性期症状的效果,尚无根治方法。2中医对于多发性硬化的认识中医无“多发性硬化”的病名,根据临床表现分属不同疾病：以肢体无力或瘫痪为主者,属痿证、风痱；以言语障碍伴肢体无力或瘫痪为主者,属喑痱、风懿；走路不稳、共济失调者,属骨繇；以视力障碍为主者,属昏渺、青盲、视歧等。对于该病的病机,归结来不外乎是脏腑功能失调或者是气血津液功能失调。对于该病的辩证,由于尚无统一标准及确切的论述,故众说纷纭,如有气血亏虚、脾肾两虚,痰瘀阻络、湿热浸淫、风痰瘀痹、瘀血阻络、肝肾亏损、肾阳亏虚、阴虚阳亢、痰湿壅盛等型。据报道,中医在改善该病的症状及体征方面显示了一定的疗效。临床研究摘要亚洲MS患者脊髓和视神经的累及比例和程度较西方患者高,因此,导致的残疾和视力损害也较西方MS出现的早而严重。在临床上MS的患者中,缓解复发型占总人数的85%以上,在无根治方法的当下,如何延长缓解复发的时间成了目前所急需解决的问题。本课题是对导师李涛主任医师多年来中药治疗MS积累的病例进行临床分析,以探讨中医干预对MS疾病病程及免疫功能的影响。1病例来源和研究方法病例来源于2001年4月至2011年3月期间在北京西苑中医院及北京同仁医院神经内科病房及门诊就诊的64名多发性硬化患者。采用2005年修正后的McDonald标准为诊断标准,选取复发缓解型。纳入标准：1)发病年龄18-75岁,男女均可；2)符合多发性硬化诊断标准；3)符合复发缓解型。排除标准：1)非MS的其他脱髓鞘疾病；2)入组前6周内使用免疫抑制剂治疗不作为中药观察组；3)严重精神疾病患者不能配合临床调查者；4)同时参加其他研究者。中医证型的诊断参考《中医诊断学》的八纲辨证、气血津液辩证、脏腑辨证的要点制定。通过文献及临床研究,将多发性硬化的神经功能缺损症状和常见的中医症状、表征组成中医证候调查表。凡符合纳入排除标准的患者,均填写中医证候调查表,并会根据病情需要进行T细胞亚群的检查。收集的资料利用SPSS17.0统计软件建立数据库,进行统计分析,分析该病的症状特点、探讨该病的证型分布、治疗方案以及用药特点。分组情况：中药组共33人,稳定期按照医嘱持续服用中药；对照组共31人,为从未使用过中药的13人,以及仅在病程中偶尔使用中药的18人,其应用中药的时间在患者自身平均复发间期的1/4以下。急性期使用激素或丙种球蛋白治疗；稳定期中药组采用方剂为导师李涛主任医师多年来中药治疗MS的经验方,药用：白术15g、柴胡12g、白芍15g、赤芍15g、当归12g、土茯苓15g、甘草6g,枳壳15g,并随症加减。日1剂,分两次服。对照组稳定期不用药或用免疫抑制剂治疗。2研究结果2.1基本情况性别比例：64名MS患者中,中药组33名,其中男性7名,女性26名,男女比例约为1：3.71；对照组31名,其中男性5名,女性26名,男女比例约为1：5.2。年龄分布：初次发病年龄为22-72岁,平均40.47岁。中药组发病年龄在22-72岁,其中30-39岁9人,40-49岁9人,50-59岁5人,平均41.91岁,对照组患者发病年龄在22-65岁,其中30-39岁9人,40-49岁13人,50-59岁2人,平均39.03岁。病程对比：中药组病程平均5.72年,其中短于5年的有22人,占66.7%；对照组病程平均5.42年,其中短于5年的有19人,占61.3%。2.2中西医症状神经功能缺损症状中以肢体麻木最常见,占62.50%；其次是肢体无力和感觉异常,同样占51.56%；视力减退及束带感也比较常见,分别各占48.44%和42.19%；而眼睛疼痛则较为少见,仅占7.81%。中医症状中出现率较高的有情绪低落(67.19%)、神疲乏力(59.38%)、腰膝酸软(51.56%)三项。2.3复发情况中药组患者的平均复发次数为3.424次,小于对照组患者4.097的平均复发次数,经过卡方检验P<0.05,说明两组的复发次数有差异。中药组的平均复发间期为28.8个月,明显大于对照组的平均复发间期16.2个月。经过独立样本t检验可知,中药组的平均复发间期与对照组的平均复发间期有显著差异(P<0.05)。中药组33名患者中,16名患者服用中药疗程超过以往平均复发间期,其中有13名患者在治疗期间无复发,3人在治疗期间有复发,但复发间期均大于既往平均复发间期,其余17名患者经连续用中药虽然至今无复发,但疗程短于既往平均复发间期,仍在继续观察中。经过配对t检验可知,中药治疗后患者的复发间期延长,与治疗前的复发间期相比有显著差异(P<0.05)。3中药治疗前后T细胞亚群的变化通过方差分析可知,各个证型(肝郁脾虚型、气血虚弱型、阴虚阳亢型)的T细胞亚群无组间差异(P>0.05)。为观察中药对免疫功能的影响,对中药组患者按照以下标准选取：1)T细胞免疫功能检测血样采血前1个月内未使用皮质激素；2)采血后服用中药,并在3个月内复查T细胞免疫功能；3)服用中药期间未使用免疫抑制剂、激素等西药。依据标准选择20名患者52例次进行分析。通过配对t检验显示,中药治疗后Thl数量下降与中药治疗前有显著差异(P<0.05)；而CD、CD、CD8、CD25、Th2在中药治疗前后无统计学差异(P>0.05)5中药组成的特点中药组所有患者(共178例次)所使用的中药(70余种)分类进行了频数统计,其中对于出现频数(n)≤10的未予统计。使用频率超过50%以上的中药为白芍(89.27%)、甘草(89.27%)、白术(86.44%)、枳壳(78.53%)、柴胡(74.58%)、土茯苓(71.19%)、赤芍(64.97%)、制附子(62.15%)。中药方剂有三类型：肝郁脾虚者(22例)用逍遥散加减,气血亏虚者(8例)用八珍汤加减,阴虚阳亢者(3例)用四逆散合左归丸加减。在三种证型用药的加减过程中,制附子的使用率为最高,且前述中药仅可以使Thl下降,所以对使用制附子前后的Thl进行配对t检验,发现其具有显著统计学差异(P<0.05)。6.加减用药与神经功能缺损最常用的三种加减药物针对的神经功能缺损各有不同,制附子主要针对肢体无力(64.55%),威灵仙主要针对束带感(62.20%),防风主要针对肢体无力(62.16%)及肢体麻木(60.81%)。7讨论7.1多发性硬化的证型特点本课题通过中医辨证得出有三个证型,从多到少分别为：肝郁脾虚证、气血亏虚证、阴虚阳亢证,其中前两种共30人。7.2中药对MS复发的影响中药组自身的纵向对照,以及中药组和对照组的平行对照都显示了中药可以延长多发性硬化的缓解期。中药组和对照组的患者平均复发次数,经过卡方检验,发现有统计学差异(P<0.05)。说明中药在减少复发次数方面有一定的作用,但由于时间较短,这有待今后进一步研究。7.3中药方剂的特点通过方差分析,发现治疗肝郁脾虚的逍遥散加减方,治疗气血亏虚的八珍汤加减方,治疗阴虚阳亢的左归丸合四逆散加减方在改善T细胞亚群方面无显著差异(P>0.05),即根据辨证施治所使用的方剂,都可以使Thl下降。结合现代药理研究,制附子、威灵仙、防风这三种药物对的神经功能缺损可能会各有不同功效。7.4中药对客观指标的影响7.4.1中药干预对T细胞亚群的影响进行配对t检验,发现使用中药可以使Thl下降,改善T细胞免疫,从而延长MS的缓解期。中药对T细胞免疫的调节作用是本研究的物质基础。7.4.2制附子与Thl的关系中药成方可以改善患者某些症状,但是很难定量化讨论,故而只能选取较为特殊的中药进行分析。通过中药使用频数表发现,制附子的使用率在所有加减药物中最高,达到62.15%,但是其对应的有阳虚症状的患者仅占24.26%。此外前述所得,中药对MS客观指标的影响主要为Thl的下降,故而本课题将针对制附子与Thl的关系进行分析。将使用制附子前后Thl的改变做配对t检验,结果显示有显著统计学差异(P<0.05),也就是说制附子可以使Thl下降,从而起到延长Ms缓解期的作用。综上所述,本课题显示了中药整体及制附子能够延长MS的复发间期,其作用机制,目前主要考虑为中药附子可以通过降低Thl,改善T细胞免疫功能,从而调节Thl/Th2比例以达到延长缓解期的目的。但是本课题仍旧存在以下问题：1)限于该病发病率较低,尤其是处在在低发区的我国,病程时间周期长,且时间所限,所以收集的病例数偏少,观察的年限也较短,中药的具体疗效需要今后进一步研究；2)中药方剂在治疗中的具体作用尚不明确,其中是否还有可以影响T细胞亚群的药物有待发掘；3)Th1的下降是否是制附子和其他药物共同作用的结果?单独使用制附子是否能达到降低Thl、延长复发间期的效果?4)不同的药物与不同的症状之间的相关性如何,是否具有特异性?

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中文摘要 6-9Abstract 9-14第一部分文献综述 14-32 综述一多发性硬化的研究现状 14-26 1 发病机制 14-19 1.1 遗传易感性 14 1.2 病毒 14-15 1.3 免疫学 15-19 1.4 其他因素 19 2 治疗 19-24 2.1 药物 19-23 2.2 干细胞移植 23-24 2.3 疫苗接种 24 2.4 血浆置换 24 3 小结 24-26 综述二中医治疗多发性硬化现况 26-32 1 病因病机 26-27 1.1 脏腑病机——脏腑功能失调 26-27 1.2 气血失常、津液代谢失常 27 2 治疗 27-29 2.1 辨证治疗 27-28 2.2 中成药 28-29 2.3 中药 29 2.4 针灸 29 3 诊疗标准 29-31 3.1 诊断标准 29-30 3.2 疗效观察 30-31 4 总结 31-32第二部分临床研究 32-44 1 前言 32 2 材料和方法 32-33 2.1 病例来源 32 2.2 诊断标准 32 2.3 纳入标准及排除标准 32-33 2.4 中医辨证分型标准 33 2.5 信息采集过程 33 2.6 分组情况 33 2.7 治疗方法 33 3 结果 33-40 3.1 基本情况 33-35 3.1.1 性别比例 33-34 3.1.2 年龄分布 34 3.1.3 病程对比 34-35 3.2 症状分析 35 3.2.1 神经功能缺损 35 3.2.2 中医临床症状 35 3.3 中药与复发情况 35-37 3.3.1 中药组的自身复发情况对比 35-36 3.3.2 中药组与对照组复发情况对比 36-37 3.4 中药应用与T细胞亚群的关系 37-40 3.4.1 证型与T细胞亚群的关系 37-38 3.4.2 中药治疗前后T细胞亚群的变化 38-39 3.4.3 各类中药比重 39 3.4.4 各证型加减用药频数统计 39-40 3.4.5 制附子与T细胞亚群的关系 40 3.4.6 加减用药与神经功能缺损 40 4 讨论 40-44 4.1 多发性硬化的证型特点 41 4.2 中药对MS复发的影响 41 4.3 中药方剂的特点 41-42 4.4 中药对客观指标的影响 42-44 4.4.1 中药干预对T细胞亚群的影响 42 4.4.2 制附子与Th1的关系 42-44参考文献 44-50致谢 50-51个人简历 51

中药干预与多发性硬化T细胞免疫功能的相关性分析

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