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壳聚糖微球的研究

作　者: 陶毅
导　师: 苏政权
学　校: 广东药学院
专　业: 药剂学
关键词: 壳聚糖 微球 降血脂 减肥 辣椒素
分类号: R283
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
下　载: 75次
引　用: 1次
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内容摘要


壳聚糖(chitosan, CTS)是自然界中唯一带正电荷的天然碱性多糖,具有良好的生物相容性和可降解性,大量的人体实验和动物实验已经证明它具有降血脂和减肥的药理作用。目前,壳聚糖在降血脂和减肥方面有着广泛的应用,但是由于壳聚糖相关产品主要是把壳聚糖简单灌装成胶囊,导致服用剂量过大而产生恶心、呕吐和便秘等副作用。在本课题中,我们通过现代药剂学手段把壳聚糖制备成微球,提高壳聚糖的生物利用度,减小壳聚糖用量,在达到增强其降血脂和减肥的药理作用的同时降低其副作用。本研究采用喷雾干燥法制备了壳聚糖微球(chitosan microsphere, CTS-MP)和水溶性壳聚糖微球(water-soluble chitosan microsphere, WSC-MP)。实验过程中,以产率为主要评价指标,从壳聚糖和水溶性壳聚糖质量浓度、进口温度、进样速率和热风流量等方面考察了影响微球制备工艺的因素。最终确立了最佳的制备工艺条件。微球的质量标准研究分别从理化性质、粒径和表面形态等方面进行。粒径分析实验结果表明,制备的壳聚糖微球平均粒径为4.07μm,粒径范围集中在1.5-7.21μm;水溶性壳聚糖微球平均粒径为2.00μm,粒径范围集中在0.85-3.58μm。表面形态观察结果表明,制备的两种微球外观呈类球形、表面光滑。使用霍恩氏法测定CTS、WSC、CTS-MP和WSC-MP的半数致死量,实验结果表明CTS、WSC和CTS-MP均未能测出半数致死量;WSC-MP的半数致死量为4080mg/kg,是一种低毒物质。最大耐受量实验表明,CTS和CTS-MP最大耐受量均大于10000mg/kg,即CTS和CTS-MP是实际无毒物质。所以,人体食用CTS和CTS-MP的安全的。采用体内外相结合的实验方法研究了CTS-MP和WSC-MP的降血脂药理作用。在体外模拟人体内消化道环境考察微球的吸附脂类和胆酸盐的能力,发现CTS和WSC制备成微球后吸附能力大大增强;动物体内实验结果表明,和普通CTS、WSC相比,微球具有更好的降低血中TC、TG和LDL-C水平,也能更好地降低高脂血症大鼠体内的血浆粘度,还能更好地提高血中SOD的含量。通过对营养性肥胖大鼠给予CTS-MP和WSC-MP,研究了微球的减肥药理作用。实验结果表明,在不明显影响食欲的情况下,微球能更好地抑制肥胖大鼠的体重增加,能更好地抑制肥胖大鼠体内脂肪的堆积,对肥胖大鼠体内TC、TG和LDL-C也有一定降低作用。为了进一步开发出药理活性更强的降血脂和减肥药物,我们通过使用本身具有减肥和降血脂双重作用的CTS-MP包载同样具有减肥和降血脂作用的辣椒素(capsaicin, CAP),达到二者的协同药理作用。实验过程中,以包封率和载药量为评价指标,通过单因素实验和正交实验,考察了CTS浓度、CAP浓度、TPP浓度,CTS/TPP的质量比和溶液pH等对载辣椒素壳聚糖微球处方的影响,筛选出最佳处方。以产率和粒径为评价指标,研究了进口温度、进样速率和热风流量等对微球制备工艺的影响,优选出最佳的制备工艺。制备出了外观呈类球形、表面光滑的载辣椒素壳聚糖微球,平均粒径为4.50μm,平均Zata电位为+3.48mV;平均包封率为85.17%±0.78,平均载药量为8.87%±0.08。

全文目录


中英文缩写对照词表  9-10
摘要  10-12
Abstract  12-14
第一章 绪论  14-34
  1 肥胖症和高血脂症  14-19
  2 壳聚糖在减肥和降血脂方面的应用  19-24
    2.1 壳聚糖的减肥降血脂作用  19-21
      2.1.1 普通壳聚糖的减肥降血脂作用  19-20
      2.1.2 水溶性壳聚糖的减肥降血脂作用  20
      2.1.3 低分子量壳聚糖的减肥降血脂作用  20
      2.1.4 微晶壳聚糖的减肥降血脂作用  20-21
    2.2 壳聚糖衍生物的减肥降血脂作用  21-22
      2.2.1 改性壳聚糖的减肥降血脂作用  21
      2.2.2 壳聚糖脂肪酸盐的减肥降血脂作用  21-22
    2.3 壳聚糖与其它活性物质配伍的减肥降血脂作用  22-23
      2.3.1 壳聚糖合并中药的减肥降血脂作用  22
      2.3.2 壳聚糖合并天然产物的减肥降血脂作用  22-23
    2.4 作用机制  23-24
      2.4.1 壳聚糖的减肥降血脂作用机制  23-24
      2.4.2 其它种类壳聚糖的减肥降血脂作用机制  24
    2.5 展望  24
  3 辣椒素在减肥降血脂领域的应用  24-29
    3.1 辣椒素的减肥作用  25-26
    3.2 辣椒素的降血脂作用  26
    3.3 辣椒素减肥和降血脂作用机制  26-29
      3.3.1 辣椒素作用于辣椒素受体  26-27
      3.3.2 辣椒素与胰岛素  27
      3.3.3 辣椒素与脂肪细胞  27-28
      3.3.4 辣椒素与交感神经  28
      3.3.5 辣椒素与迷走神经  28
      3.3.6 辣椒素对肥胖因子的影响  28-29
    3.4 展望  29
  4 壳聚糖微球制备方法的研究进展  29-32
    4.1 喷雾干燥法  30
    4.2 乳化交联法  30
    4.3 凝聚法  30-31
    4.4 乳化-溶剂蒸发法  31
    4.5 壳聚糖包衣法  31
    4.6 壳聚糖微球乙酰化法  31
    4.7 展望  31-32
  5 本课题的提出  32-34
第二章 壳聚糖微球和水溶性壳聚糖微球制备及质量标准研究  34-48
  1 前言  34-35
  2 材料和方法  35-40
    2.1 实验仪器和试剂  35-36
    2.2 CTS-MP 和WSC-MP 的制备方法及喷雾干燥工艺参数优化  36-37
      2.2.1 CTS 和WSC 质量浓度的选择  36
      2.2.2 进口温度的选择  36-37
      2.2.3 进样速率的选择  37
      2.2.4 热风流量的选择  37
    2.3 CTS-MP 和WSC-MP 质量标准研究方法  37-40
      2.3.1 产率  37
      2.3.2 粒度分布  37
      2.3.3 表面形态观察  37
      2.3.4 PH 值的测定  37-38
      2.3.5 水分含量的测定  38
      2.3.6 灰分的测定  38-39
      2.3.7 铅的测定  39
      2.3.8 砷、汞的测定  39-40
  3 实验结果  40-46
    3.1 喷雾干燥工艺优化实验结果  40-43
      3.1.1 CTS 和WSC 质量浓度的选择结果  40-41
      3.1.2 进口温度的选择  41
      3.1.3 进样速率的选择  41-42
      3.1.4 热风流量的选择  42-43
    3.2 微球质量标准研究的实验结果  43-46
      3.2.1 产率  43
      3.2.2 粒度分布结果  43
      3.2.3 表面形态观察结果  43-44
      3.2.4 水分测定结果  44
      3.2.5 灰分测定结果  44-45
      3.2.6 pH 值测定结果  45
      3.2.7 铅含量测定结果  45
      3.2.8 砷、汞含量测定结果  45-46
  4 讨论  46-48
第三章 CTS-MP 和WSC-MP 的急性毒理学研究  48-56
  1 前言  48
  2 实验材料和方法  48-50
    2.1 实验仪器和试剂  48
    2.2 实验动物  48-49
    2.3 半数致死(Median Lethal Dose, LD_(50))实验方法  49-50
      2.3.1 预实验  49
      2.3.2 正式实验  49
      2.3.3 最大耐受量试验(Test of Maximum Tolerated Dose, MTD)  49
      2.3.4 检测指标及方法  49-50
  3 毒理学实验结果  50-55
    3.1 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 的LD_(50) 实验结果  50
    3.2 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 对小鼠精神、饮食和活动情况的影响  50-53
    3.3 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 其他生理指标的影响  53-55
    3.4 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 的MTD 实验结果  55
  4 讨论  55-56
第四章 CTS-MP 和WSC-MP 体外、体内降血脂作用研究  56-73
  1 前言  56
  2 实验材料和方法  56-62
    2.1 试剂和仪器  56-58
    2.2 高脂乳剂  58
    2.3 实验动物  58
    2.4 体外实验研究方法  58-59
      2.4.1 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 对脂肪的吸附  58
      2.4.2 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 对胆固醇的吸附  58-59
      2.4.3 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 对游离脂肪酸的吸附  59
      2.4.4 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 对胆酸盐的吸附  59
    2.5 体内预防高血脂实验方法  59-61
      2.5.1 实验过程  59-60
      2.5.2 指标的测定  60-61
    2.6 体内治疗高血脂实验方法  61-62
      2.6.1 实验过程  61
      2.6.2 指标的测定  61-62
    2.7 数据分析  62
  3 实验结果和讨论  62-73
    3.1 体外降血脂实验结果  62-65
      3.1.1 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 与脂肪的结合  62-63
      3.1.2 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 与胆固醇的结合  63-64
      3.1.3 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 与游离脂肪酸的结合  64-65
      3.1.4 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 与胆酸盐的结合  65
    3.2 体内预防实验结果  65-67
      3.2.1 预防实验中对体重的影响  65-66
      3.2.2 预防实验中对血清四项的影响  66-67
    3.3 体内治疗实验结果  67-72
      3.3.1 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 对大鼠体重的影响  67
      3.3.2 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 对大鼠肝脏/体重指数的影响  67-68
      3.3.3 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 对大鼠体内脂肪重量的影响  68-69
      3.3.4 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 对大鼠血浆粘度的影响  69
      3.3.5 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 对大鼠血清四项和肝脏生化指标的影响  69-71
      3.3.6 CTS、WSC、CTS-MP 和WSC-MP 对大鼠血清SOD 和肝脏SOD 的影响  71-72
    4 结论  72-73
第五章 CTS-MP 和WSC-MP 对营养性肥胖大鼠减肥实验研究  73-81
  1 前言  73
  2 实验材料和方法  73-75
    2.1 实验仪器和试剂  73-74
    2.2 实验动物和高脂饲料  74
    2.3 实验方法  74-75
      2.3.1 减肥实验过程  74-75
      2.3.2 减肥实验指标的测定  75
    2.4 数据分析  75
  3 实验结果  75-79
    3.1 CTS-MP 和WSC-MP 对肥胖大鼠体重增重影响结果  75-76
    3.2 CTS-MP 和WSC-MP 对大鼠食物利用率影响结果  76-77
    3.3 CTS-MP 和WSC-MP 对肥胖脂体比影响结果  77-78
    3.4 CTS-MP 和WSC-MP 对肥胖大鼠血清四项影响结果  78-79
    3.5 CTS-MP 和WSC-MP 对肥胖大鼠全血粘度影响结果  79
  4 结论  79-81
第六章 载辣椒素壳聚糖微球的制备及质量标准研究  81-102
  1 前言  81
  2 实验材料和方法  81-87
    2.1 实验仪器和试剂  81-83
    2.2 CTS-CAP-MP 中CAP 含量测定  83-84
      2.2.1 CAP 最大吸收波长的选择  83
      2.2.2 CTS-CAP-MP 的制备  83
      2.2.3 色谱条件与系统适应性实验  83
      2.2.4 专属性考察实验  83
      2.2.5 标准曲线  83
      2.2.6 精密度试验  83-84
      2.2.7 重复性实验  84
      2.2.8 稳定性试验  84
      2.2.9 检测限和定量限  84
      2.2.10 回收率实验  84
    2.3 CTS-CAP-MP 的处方优化  84-85
      2.3.2 CTS 浓度的单因素实验  84
      2.3.3 TPP 浓度的单因素实验  84
      2.3.4 CAP 浓度的单因素实验  84-85
      2.3.5 CTS/TPP 配比的单因素实验  85
      2.3.6 pH 的单因素实验  85
      2.3.7 正交实验优选处方  85
      2.3.8 正交实验验证实验  85
    2.4 CTS-CAP-MP 的制备工艺优化  85-86
      2.4.1 进风温度的选择  85
      2.4.2 进样速率的选择  85-86
      2.4.3 热风流量的选择  86
    2.5 CTS-CAP-MP 的质量标准  86-87
      2.5.1 CTS-CAP-MP 的差热分析(Differential thermal analysis, DTA)  86
      2.5.2 CTS-CAP-MP 的粒径和表面电位的测定  86
      2.5.3 CTS-CAP-MP 的表面形态观察  86
      2.5.4 CTS-CAP-MP 包封率和载药量的测定  86
      2.5.5 CTS-CAP-MP 体外释放行为考察  86-87
  3 实验结果  87-100
    3.1 CAP 检测波长的选择结果  87
    3.2 色谱条件与系统适应性实验  87-88
    3.3 专属性考察实验  88-89
    3.4 标准曲线  89
    3.5 精密度实验结果  89
    3.6 重复性实验结果  89-90
    3.7 稳定性试验  90
    3.8 检测限和定量限  90
    3.9 回收率实验  90-91
    3.10 CTS-CAP-MP 的处方优化  91-95
      3.10.1 CTS 浓度的单因素实验  91
      3.10.2 TPP 浓度的单因素实验  91-92
      3.10.3 CAP 浓度的单因素实验  92
      3.10.4 CTS/TPP 配比的单因素实验  92-93
      3.10.5 pH 的单因素实验  93
      3.10.6 正交实验优选处方  93-94
      3.10.7 验证试验结果  94-95
    3.11 CTS-CAP-MP 的工艺优化  95-96
      3.11.1 进风温度的选择  95
      3.11.2 进样速率的选择  95
      3.11.3 热风流量的选择  95-96
    3.12 CTS-CAP-MP 的质量标准研究结果  96-100
      3.12.1 CTS-CAP-MP 的DTA 分析结果  96-97
      3.12.2 CTS-CAP-MP 的粒径和表面电位的测定结果  97-98
      3.12.3 CTS-CAP-MP 的表面形态观察  98-99
      3.12.4 包封率和载药量测定结果  99-100
    3.13 体外释放结果  100
  4 结论  100-102
全文总结及研究展望  102-104
参考文献  104-113
攻读学位期间参与发表的论文及申请的专利  113-114
致谢  114

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