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溃疡性结肠炎癌变小鼠模型中NF-κB和STAT3信号通路作用机制初探

作 者: 杨红园
导 师: 沈守荣
学 校: 中南大学
专 业: 消化内科学
关键词: 溃疡性结肠炎相关的结直肠癌 炎性肠病 NF-κB STAT3 葡聚糖硫酸钠 氧化偶氮甲烷
分类号: R735.35
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要


研究背景与目的:大样本临床研究证实溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)与结直肠癌(colorectal cancer, CRC)具有相关性,UC患者是罹患CRC的高风险人群,且CRC是UC患者的主要死因之一。溃疡性结肠炎相关性结直肠癌的发生经历了“炎症-不典型增生-癌症”的病理过程,但从炎症发展到癌症的过程中发生了哪些关键的分子事件,一些经典的信号通路在该过程中扮演怎样的角色,目前知之甚少。本课题利用溃疡性结肠炎相关性的结直肠癌(colitis-associated colorectal cancer, CAC)的动物模型,初步探索“炎症-不典型增生-癌”序列演进过程中NF-κBSTAT3两条信号通路中关键分子极其下游靶分子NF-κB(p65)、p-STAT3、COX-2、Bcl-xL、PCNA蛋白的表达情况及其动态变化规律,为进一步研究溃疡性结肠炎癌变的作用机制奠定基础。方法:采用氧化偶氮甲烷葡聚糖硫酸钠(AOM/DSS)化学诱导方法建立溃疡性结肠炎相关性结直肠癌小鼠模型,取不同时间点小鼠的结直肠组织后观察其组织的形态、病理变化,通过免疫组化的方法检测不同病理类型组织中以下五种蛋白:NF-κB(p65)、p-STAT3、COX-2、Bcl-xL及PCNA,研究这些蛋白在“炎症-不典型增生-癌”各阶段的结直肠黏膜中的表达情况,进一步对这五种蛋白的表达进行相关性分析,观察NF-κB和STAT3两条信号通路中关键分子动态变化规律。结果:p65和Bcl-xL蛋白在炎症组织、不典型增生组织和癌组织的表达均明显高于正常组织,且在“炎-不典型增生-癌”的演变过程中表达是逐渐升高的,差异有统计学意义;P-STAT3在炎症组织和癌组织中表达与正常组织相比差异有统计学意义;COX-2和PCNA在炎症组织中表达较正常组织有增高趋势,但无统计学意义,在不典型增生组织和癌组织中表达显著高于正常肠黏膜组织,且炎症组织、不典型增生和癌组织中的表达两两比较差异均有统计学意义。相关性分析发现:p65和Bcl-xL、PCNA蛋白的表达呈正相关;P-STAT3和Bcl-xL.COX-2蛋白的表达呈正相关;Bcl-xL和COX-2、PCNA蛋白的表达呈正相关。结论:AOM/DSS诱导的CAC动物模型能够很好的模拟人溃疡性结肠炎癌变过程中“炎-不典型增生-癌”的序列演变过程;在此过程中NF-κB通路及STAT3通路都持续性活化,且两条通路之间存在着相互作用,引起其下游靶基因PCNA、Bcl-xL、COX-2表达上调,从而引起细胞增殖和抑制细胞凋亡,在促进溃疡性结肠炎向癌转变过程中发挥重要作用。

全文目录


摘要  4-6
ABSTRACT  6-11
第一章 前言  11-14
  1. 动物模型构建  11-12
  2. 溃疡性结肠炎相关性结肠癌的分子机制研究现状  12-14
第二章 材料和方法  14-23
  1. 材料  14-17
    1.1 试验动物  14
    1.2 主要仪器设备  14
    1.3 主要试剂及耗材  14-15
    1.4 主要试剂配制  15-17
  2. 方法  17-22
    2.1 动物模型构建  17-19
    2.2 常规石蜡切片制作  19-20
    2.3 HE染色方法  20
    2.4 免疫组织化学染色(SABC法)  20-22
  3. 图像采集及统计学分析  22
  4. 数据处理和统计学分析  22-23
第三章 结果  23-31
  1. 动物模型的观察  23-25
    1.1 一般状况  23
    1.2 病理组织学改变  23
    1.3 光镜下病理组织学改变(H&E染色)  23-25
  2. 免疫组化结果  25-29
    2.1 p65在AOM\DSS模型中不同组织类型结直肠黏膜中的表达情况  25
    2.2 p-STAT3在AOM/DSS模型中不同组织类型结直肠黏膜中的表达情况  25-26
    2.3 COX-2在AOM/DSS模型中不同组织类型结直肠黏膜的表达情况  26-27
    2.4 Bcl-xL在AOM/DSS模型中不同组织类型结直肠黏膜的表达情况  27-28
    2.5 PCNA在AOM/DSS模型中不同组织类型结直肠组织的表达情况  28-29
  3. AOM/DSS模型不同组织类型结直肠组织中p65、p-STAT3、COX-2、Bcl-xL、PCNA表达的相关性分析  29-31
第四章 讨论  31-39
  1. NF-KB通路在溃疡性结肠炎癌变过程的作用  31-35
  2. STAT3在溃疡性结肠炎癌变动物模型中的作用机制  35-39
第五章 结论  39-40
参考文献  40-46
综述  46-54
  参考文献  51-54
致谢  54

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 消化系肿瘤 > 肠肿瘤 > 结肠肿瘤
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