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人体黑色素瘤中LPPCN与VM的关系及其调控机制的初步研究

作 者: 李静
导 师: 孙保存
学 校: 天津医科大学
专 业: 病理学与病理生理学
关键词: 黑色素瘤 线形程序性坏死 血管生成拟态 血管内皮生长因子 受体
分类号: R739.5
类 型: 硕士论文
年 份: 2011年
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内容摘要


目的研究人体黑色素瘤组织中是否存在线形程序性坏死(linearly patterned programmed cell necrosis, LPPCN)及血管生成拟态(vasculogenic mimicry, VM)及其分布情况,分析它们的临床病理意义。研究70例人体黑色素瘤组织中LPPCN及VM阳性病例中的LPPCN、VM周围肿瘤细胞血.管内皮生长因子(VEGF)及其受体VEGFR1 (Flt-1)和VEGFR2 (Flk-1)的表达情况并研究VEGF与侵袭转移相关蛋白的相互作用,探讨它们在肿瘤血管生成中的作用以及与临床预后的关系。方法1、自1996-2007年天津医科大学附属肿瘤医院存档石蜡标本中挑选出符合实验要求(经手术切除、病理诊断明确且随访资料完整)的恶性黑色素瘤标本共70例,收集患者的性别、年龄、发病部位、肿瘤大小、手术日期、复发与转移和随访等临床资料。分析黑色素瘤患者的临床病理特征及其与预后的关系;2、利用HE染色观察70例黑色素瘤组织中是否存在LPPCN及利用CD31/PAS双重染色的方法来观察这70例黑色素瘤组织中是否存在VM,并在显微镜下计数其各自的分布情况。运用相关检验法分析LPPCN、VM与MVD之间有无相关以探讨LPPCN与VM、内皮依赖性血管之间的关联性,并在此基础上进一步分析LPPCN、VM的存在与黑色素瘤患者的临床病理参数及预后间的关系;3、应用免疫组织化学二步法,检测VEGF、Flt-1和Flk-1在距LPPCN及VM周围最近距离(1-3层)、中等距离(4-6层)及远距离(7-9层)的肿瘤细胞中的表达情况,以及侵袭与转移相关蛋白Twist1、MMP-2、MMP-9在LPPCN阳性组和LPPCN阴性组、VM阳性组和VM阴性组中的表达情况和他们在LPPCN周围肿瘤细胞中的表达情况,并进一步分析VEGF与这些蛋白的表达相关性和它们在VM形成过程中所起的作用。结果1、黑色素瘤组织中存在LPPCN及VM对70例黑色素瘤组织进行HE染色可观察到其中有38例瘤组织中出现了胞质浓缩、胞核深染、细胞之间界限清楚的肿瘤细胞,呈线状或网络状分布,此即为LPPCN阳性。对70例黑色素瘤组织进行CD31/PAS双重染色可观察到其中有33例瘤组织中存在一些由CD31染色阴性的肿瘤细胞围成的管腔结构,其管腔壁上有PAS阳性物质,管腔内存在红细胞,周围没有出血坏死和炎症细胞浸润,此即为VM阳性。2、LPPCN、VM与黑色素瘤患者临床病理参数及预后的关系LPPCN和VM的发生与患者肿瘤体积的大小有关(P<0.05)而与患者的性别、年龄、肿瘤生长部位、有无复发与转移无关(P>0.05)。当肿瘤体积大于本实验中肿瘤体积的中位值20cm3的时候较易发生LPPCN和VM(P<0.05)。患者的生存率在LPPCN阳性组低于LPPCN阴性组(P<0.05),VM阳性组患者的生存率比VM阴性组低(P<0.05)。3、VEGF、Flt-1及Flk-1在LPPCN和VM周围肿瘤细胞中的表达及与预后的关系VEGF在LPPCN周围肿瘤细胞1-3层中的表达强于其外围肿瘤细胞(P<0.05),在外围4-6层与7-9层之间的表达差异无统计学意义(P>0.05)。F1k-1在LPPCN周围肿瘤细胞1-3层中的表达强于其外围肿瘤细胞(P<0.05),在外围4-6层与7-9层之间的表达差异无统计学意义(P>0.05)。而Flt-1在LPPCN周围肿瘤细胞1-3层、4-6层及7-9层之间的表达差异均无统计学意义。VEGF、Flt-1、Flk-1在VM周围肿瘤细胞1-3层、4-6层及7-9层之间的表达差异均无统计学意义(P>0.05)。Log-rank检验法比较显示在LPPCN周边VEGF阳性组患者的生存时间比LPPCN周边VEGF阴性组短,差异有统汁学意义(P<0.05)。LPPCN周边VEGF阳性组中,VM的阳性率高于LPPCN周边VEGF阴性组中VM的阳性率,差异有统计学意义(P<0.05)。4、侵袭与转移相关蛋白Twist1、MMP-2、MMP-9的表达及与VEGF的相关性Twist1蛋白在LPPCN阳性组中的表达高于LPPCN阴性组中的表达(P<0.05),其在VM阳性组中的表达也高于VM阴性组中的表达(P<0.05)。MMP-2蛋白在LPPCN阳性组中的表达高于LPPCN阴性组中的表达(P<0.05),其在VM阳性组中的表达也高于VM阴性组中的表达(P<0.05)。而MMP-9蛋白在LPPCN阳性组中的表达与LPPCN阴性组中的表达差异比较无统计学意义(P>0.05),但在VM阳性组中的表达高于VM阴性组中的表达(P<0.05)。相关性分析结果显示,VEGF与MMP-2呈正相关关系(r=0.334,P=0.024); VEGF与MMP-9呈正相关关系(r=0.118,P=0.037); VEGF与Twist1的表达也呈正相关关系(r=0.526, P=0.003)。结论1、恶性黑色素瘤中确实存在LPPCN和VM,存在VM或/和LPPCN的黑色素瘤患者临床预后差。2、LPPCN与黑色素瘤中的VM及内皮依赖性血管的形成有密切的关系,LPPCN区瘤细胞消融后形成的空间框架可能是VM及内皮依赖性血管形成的空间结构基础。3、VEGF及其受体Flk-1在黑色索瘤组织中VM形成的早期可能起一定的作用。VEGF及其受体Flk-1的表达与黑色素瘤患者的临床预后有一定的关系。4、侵袭与转移相关蛋白MMP-2、MMP-9及Twist1均在VM形成过程中起到了一定的作用,它们与VEGF协同参与了VM1的形成过程。

全文目录


中文摘要  4-7
Abstract  7-12
缩略语  12-14
前言  14-18
  研究现状、成果  14-17
  研究目的、方法  17-18
一、黑色素瘤中LPPCN和VM的分布及其与临床病理参数的关系  18-42
  1.1 对象与方法  18-22
    1.1.1 病例来源  18
    1.1.2 主要仪器和试剂  18-19
    1.1.3 实验方法  19-22
    1.1.4 统计学处理  22
  1.2 结果  22-35
    1.2.1 HE染色中LPPCN的分布特点  22-23
    1.2.2 CD31/PAS染色中VM的形态学特点  23-25
    1.2.3 黑色素瘤患者中LPPCN及VM与临床病理资料之间的关系分析  25-35
  1.3 讨论  35-41
    1.3.1 黑色素瘤的临床病理特点  35-36
    1.3.2 黑色素瘤中发现VM及其临床意义  36-37
    1.3.3 黑色素瘤中发现LPPCN及其临床意义  37-39
    1.3.4 LPPCN与VM之间的关系  39-41
  1.4 小结  41-42
二、VEGF在VM形成过程中的作用及其机制的初步研究  42-63
  2.1 对象与方法  42-44
    2.1.1 组织标本  42
    2.1.2 实验仪器  42
    2.1.3 免疫组织化学染色  42-44
    2.1.4 统计学方法  44
  2.2 结果  44-57
    2.2.1 VEGF及其受体Flt-1和Flk-1在人体黑色素瘤中的表达  44-51
    2.2.2 侵袭与转移相关蛋白Twist1、MMP-2和MMP-9与VEGF表达的关系  51-57
  2.3 讨论  57-62
    2.3.1 VEGF及其受体Flk-1和Flk-1在黑色素瘤VM形成过程中的作用  57-60
    2.3.2 基质金属蛋白酶MMP-2、MMP-9在黑色素瘤VM形成过程中的作有及其与VEGF的关系  60-61
    2.3.3 Twist1在黑色素瘤VM形成过程中的作用及其与VEGF的关系  61-62
  2.4 小结  62-63
结论  63-64
参考文献  64-70
发表论文和参加科研情况说明  70-71
综述  71-81
  综述参考文献  78-81
致谢  81

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中图分类: > 医药、卫生 > 肿瘤学 > 皮肤肿瘤
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