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运动对糖尿病大鼠骨骼肌PI3K/PKB/mTOR信号转导途径的影响

作　者: 高晶
导　师: 曹师承
学　校: 中国医科大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 运动磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K) 蛋白激酶B(PKB) 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mToR) 核糖体S6蛋白激酶(p70S6K) 糖尿病
分类号: R587.1
类　型: 硕士论文
年　份: 2009年
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内容摘要

目的运动可以改善大鼠骨骼肌对胰岛素的敏感性,促进胰岛素与受体结合,通过胰岛素受体信号转导途径产生生物学效应。胰岛素受体信号主要包括磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（PKB也称为Akt）/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和有丝分裂原信号（MAPK）两条途径。胰岛素与受体结合后,激活PI3K,它的激活产物导致PKB从胞浆转位到质膜,并将其Ser473和Thr308位点磷酸化,PKB的激活是发挥促细胞生存功能的重要前提。激活的PKB主要作用（mTOR）、糖原合酶激酶（GSK-3）等下游底物而发挥广泛的生物学效应。还通过改变p70^S6K的磷酸化状态启动翻译过程,磷酸化的p70^S6K促进40S核糖体S6蛋白磷酸化启动翻译。但是,在肥胖和糖尿病状态下,骨骼肌内此信号途径受损,胰岛素刺激骨骼肌葡萄糖转运的活性降低。尽管广泛认为运动可以增加胰岛素的敏感性,但这一效应的机制尚不清楚。而且,目前对运动调节PI3K/PKB/mTOR胰岛素信号级联反应的观察结果尚不一致,此信号途径促进葡萄糖代谢的作用机制尚不清楚。因此本文旨在于观察运动干预对2型糖尿病大鼠骨骼肌胰岛素依赖PI3K/PKB/mTOR信号转导途径的影响,探讨8周有氧运动训练诱导的胰岛素敏感性的增加是否可以归因于对胰岛素信号通路蛋白激酶活性的调节。以明确运动对PI3K/PKB途径的影响,并为运动联合药物防治2型糖尿病奠定实验基础。方法60只四周龄雄性SD大鼠（170—210g）随机分为6组,即对照组与对照运动组;肥胖组与肥胖运动组;糖尿病组与糖尿病运动组。对照组正常饲料饲养共16周,对照运动组在正常饲料饲养8周后给以运动干预;肥胖组饲高脂饮食共16周,肥胖运动组在高脂饲料饲养8周后给予运动干预;糖尿病组和糖尿病运动组在高脂饲养8周后,一次性单侧腹腔注射低剂量STZ建立2型糖尿病大鼠模型。糖尿病组继续高脂饮食饲养8周,糖尿病运动组给予运动干预。各运动组进行8周游泳训练,每周5天,每天1小时。运动期间各组大鼠饮食结构不变。运动结束后,检测大鼠血液指标,以及应用Western Blot和RT-PCR检测胰岛素信号通路中关键信号分子。结果1、与对照组比较,肥胖组体重显著增加（P＜0.01）,糖尿病组体重显著降低（P＜0.01）;与肥胖组比较,肥胖运动组体重、脂肪量、脂肪量/体重均显著下降（P＜0.01）;糖尿病运动组与糖尿病组相比,体重、脂肪量、脂肪量/体重显著增加（P＜0.01、P＜0.01、P＜0.05）。2、与对照组比较,肥胖组血糖升高但无统计学意义,血胰岛素浓度显著增加（P＜0.05）,但在糖尿病组血糖和血胰岛素浓度均显著增加（P＜0.01）。肥胖运动组与肥胖组相比,血糖和血清胰岛素均显著下降（P＜0.05）,肌糖原显著增加（P＜0.05）;糖尿病运动组与糖尿病组相比,血糖及血清胰岛素均显著降低（P＜0.01、P＜0.05）,肌糖原显著增加（P＜0.05）。3、与对照组相比,肥胖组Akt Ser473磷酸化（p＜0.05）、mTOR Ser2448磷酸化（p＜0.01）、p70^S6K Thr389磷酸化（p＜0.05）水平均显著增加,糖尿病组以上激酶除Akt外相应位点磷酸化水平均降低（p＜0.05）。8周有氧运动后,与糖尿病组比较,糖尿病运动组骨骼肌PI3Kp110蛋白表达（p＜0.05）、Akt Ser473磷酸化（p＜0.05）、mTORSer2448磷酸化（p＜0.01）、p70^S6K Thr389磷酸化（p＜0.05）水平均显著增加。与肥胖组相比,肥胖运动组骨骼肌PI3K p110蛋白表达没有明显变化,但Akt Ser473磷酸化水平（p＜0.05）、mTOR Ser2448磷酸化水平（p＜0.01）和p70^S6K Thr389磷酸化水平（p＜0.05）均显著降低。4、与对照组比较,糖尿病组PI3K p110mRNA表达水平显著降低（P＜0.01）;与糖尿病组相比,糖尿病运动组PI3K p110mRNA表达水平显著增加（P＜0.01）,而其余各组运动均未引起显著变化。结论1、8周有氧运动训练改善各组大鼠体重、脂肪量以及血糖代谢。2、运动可以改善2型糖尿病大鼠骨骼肌对胰岛素的敏感性,通过增加PI3K/PKB/mTOR信号转导途径激酶的活性,并增加信号通路中关键蛋白基因表达,促进葡萄糖摄取,调节血糖浓度。而规律的有氧运动可以降低病态肥胖引起过度激活的蛋白激酶,至正常水平。因此,长期耐力运动对2型糖尿病的发生发展起到预防和治疗作用。

全文目录

一、摘要  4-10
  中文论著摘要  4-7
  英文论著摘要  7-10
二、英文缩略语  10-11
三、论文  11-27
  前言  11-12
  材料和方法  12-15
  结果  15-22
  讨论  22-25
  结论  25-27
四、研究创新性的自我评价  27-28
五、参考文献  28-32
六、附录  32-45
  综述  32-44
  致谢  44-45
  个人简历  45

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