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趋化因子CCL22及受体CCR4与胃癌腹膜乳斑转移关系的研究

作　者: 苗鑫
导　师: 安伟德
学　校: 大连医科大学
专　业: 普外科学
关键词: 胃癌腹膜转移乳斑趋化因子 CCL22 趋化因子受体 CCR4
分类号: R735.2
类　型: 硕士论文
年　份: 2011年
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内容摘要

目的:胃癌是消化系统中最常见的恶性肿瘤,长期以来其发病率和死亡率均远高于其他恶性肿瘤位居首位。临床资料显示,早期胃癌患者手术后预后较好,而中晚期胃癌患者行根治术后预后则较差,主要是由于发生腹膜种植转移引起复发、转移并导致死亡。目前认为,位于大网膜的乳斑在恶性肿瘤发生腹膜转移过程中作用明显。乳斑由大量聚集在毛细血管周围的巨噬细胞伴随淋巴细胞和间叶细胞等炎细胞组成,有自身免疫作用。在肿瘤细胞等多种因素刺激下,乳斑区的巨噬细胞可分泌大量趋化因子,能与表达趋化因子受体的肿瘤细胞结合,通过受体-配体的关系,使肿瘤细胞首先在乳斑区定位并促进肿瘤细胞增殖,最终形成转移灶。因此有人提出趋化因子及其受体可能与胃癌腹膜乳斑转移有关。趋化因子是一类能够控制细胞发生趋化作用的小分子生物活性肽家族,它们结构相近、功能相似,由免疫细胞和组织细胞共同产生,具有多种生物学功能。并根据多肽链半胱氨酸的数目及间距不同,分为4个亚类:CX3C、CXC、C、CC类。越来越多的证据表明,趋化因子及其受体在多种恶性肿瘤的发生、发展和转移过程中均起重要作用。CCL22属于CC类趋化因子,主要表达于巨噬细胞、T细胞及NK细胞等细胞表面,其配体为CCR4,可在胃癌肿瘤中表达。进展期胃癌患者腹膜转移早期的特异性选择点是乳斑,在肿瘤细胞的刺激下乳斑区可产生趋化因子CCL22。本实验的主要目的是通过建立小鼠胃癌腹膜转移模型,观察大网膜上乳斑区结构,检测CCL22、CCR4在腹膜乳斑区的表达,验证趋化因子可介导肿瘤细胞向胃癌腹膜乳斑转移的理论。测定癌性腹水中CCL22的浓度,探讨趋化因子CCL22及其受体CCR4与胃癌腹膜乳斑区转移的作用关系,为进一步了解腹膜转移的特点和治疗奠定基础。方法:扫描电镜下观察小鼠网膜乳斑区的基本结构。向小鼠腹腔内注射取0.2ml活性碳悬液,20分钟后处死小鼠,取其大网膜,HE染色法观察乳斑区结构。向小鼠腹腔内注射Dil-MFC细胞悬液0.2m(lCCR4表达阳性、数量4×105),48小时后处死小鼠,免疫组化方法检测大网膜乳斑区和非乳斑区的CCL22、CCR4表达情况。将615小鼠分成2组,向实验组小鼠腹腔内注射0.2ml胃癌细胞株MFC悬液(含胃癌细胞数量5×106),对照组小鼠腹腔内注射生理盐水。分别于注射后第6、8、10天,酶连免疫吸附法(Elisa法)检测实验组和对照组腹水中CCL22的浓度。结果:1.在扫描电镜下观察乳斑区呈鹅卵石样外观,见大量巨噬细胞聚集,表面有许多丝样胞质突起,相邻的细胞间隙明显,周围伴随圆形或椭圆形的淋巴细胞和不连续的内皮细胞;胞间有裂隙和孔道相间隔。2.HE染色观察乳斑区位于大网膜边缘的脂肪带上,呈椭圆形,其中点状黑色为被包裹的碳微粒,周围由亮白透明的脂肪细胞形成脂肪空泡。3.HE染色、免疫组化检测发现胃癌腹膜转移早期,乳斑区域CCL22、CCR4表达均为阳性,而非乳斑区域没有趋化因子CCL22,也没有胃癌细胞转移。4.实验组小鼠腹水与对照组相比,CCL22浓度在6、8、10天三个时间点均呈阳性表达,并随着腹水的增加而增加,有统计学意义(p<0.05)。结论:1.电子显微镜揭示了乳斑主要以巨噬细胞为主,伴随少量的淋巴细胞和内皮细胞共同组成的。2.CCR4表达阳性的胃癌细胞进入腹腔后,可刺激乳斑的巨噬细胞分泌CCL22,二者结合定位于乳斑表达呈阳性,表明趋化因子可以诱导肿瘤细胞向胃癌腹膜乳斑区域转移。3.趋化因子CCL22及其受体CCR4可能在胃癌腹膜乳斑转移中起作用,并可能成为未来胃癌腹膜转移治疗的新靶点。

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摘要 6-8Abstract 8-11前言 11-12材料和方法 12-15 1. 材料 12-13 2. 方法 13-15结果 15-19讨论 19-24结论 24-25参考文献 25-29综述 29-39 参考文献 35-39附录 39-41致谢 41

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