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药用辅料对更昔洛韦肠道吸收影响的研究

作　者: 李明
导　师: 李高
学　校: 华中科技大学
专　业: 药剂学
关键词: P-糖蛋白药用辅料外翻肠囊法单向灌流法 BCS-Ⅲ类药物
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 35次
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内容摘要

P-糖蛋白是一种能够广谱地将其底物药物及外源性物质外排出细胞的膜转运体。它大量表达于肠上皮细胞的顶膜,在限制药物的吸收及口服生物利用度方面发挥着重要作用。通过辅料抑制P-糖蛋白介导的药物外排作用是目前一种比较新颖独特的促进药物肠道吸收并提高药物的口服生物利用度的方法。本论文以更昔洛韦为探针药物,通过考察其在大鼠离体模型中从粘膜侧到浆膜侧的转运和在体模型中跨肠上皮的渗透作用,评价药用辅料F-68,PEG-400,Tween-80和EL-35对药物小肠吸收的影响。结果表明:当辅料浓度范围为0.1¹%（w/v）时,在离体的外翻肠囊模型中,所有试验的辅料的各浓度组均能增加更昔洛韦的跨膜转运量。其中F-68的促进转运的方式与维拉帕米类似,都具有区域差异性,而PEG-400,Tween-80和EL-35的促吸收作用无明显的区域差异性;对于在体灌流模型,我们首先对模型进行了改进,建立了大鼠全小肠单向灌流法以更准确地测定疏脂性化合物在肠道的渗透性。该模型的数据表明,这些辅料均能显著增加更昔洛韦在肠道的渗透性,使其肠道渗透系数由2.35×10^-6 cm·s^-1得到显著增加（F-68为1.8-5.1倍;PEG-400为2.6-4.8倍;Tween-80约为2.8倍;EL-35为6.7-13.4倍）。EL-35和F-68的促进作用具有剂量依赖性而PEG-400和Tween-80则无明显的剂量依赖性。这些结果表明这些辅料对更昔洛韦小肠吸收的促进作用很可能是由于其抑制了P-糖蛋白介导的药物外排转运。另外,也可以通过这些辅料不同的促吸收方式得出推论,阻断P-糖蛋白与其底物的结合与改变膜流动性这两种抑制作用机制可能同时被包含在辅料对P-糖蛋白的抑制作用当中。其中,F-68较多涉及前一种机制,而PEG-400,Tween-80和EL-35可能主要涉及后一种抑制机制。

全文目录

摘要  6-7
Abstract  7-8
引言  8-10
第一章外翻肠囊法研究药用辅料对更昔洛韦肠道吸收转运的影响  10-28
  一、试验材料  10-11
    1 仪器  10-11
    2 药品与试剂  11
    3 实验动物  11
  二、试验方法  11-16
    1 试验药物和试验溶液配制  11-12
    2 肠囊内孵育液样品处理方法  12
    3 反相高效液相色谱法测定肠囊内孵育液中更昔洛韦方法学研究  12-15
    4 外翻肠囊模型的试验方法  15-16
    5 统计学分析  16
  三、试验结果  16-24
    1 RP-HPLC 测定肠囊内孵育液中更昔洛韦的方法学确证  16-21
    2 药用辅料对更昔洛韦小肠转运的影响  21-24
  四、讨论  24-26
  五、本章小结  26-28
第二章全小肠单向灌流法研究药用辅料对大鼠更昔洛韦肠道渗透性的影响  28-51
  一、试验材料  28-29
    1 仪器  28-29
    2 药品与试剂  29
    3 实验动物  29
  二、试验方法  29-36
    1 试验药物和试验溶液配制  29-30
    2 灌流液样品处理方法  30
    3 反相高效液相色谱法测定灌流液中更昔洛韦方法学研究  30-33
    4 全小肠单向灌流模型的试验方法  33-35
    5 全小肠单向灌流模型的适用性考察  35-36
      5.1 药物吸附及稳定性考察  35
      5.2 肠道乳酸脱氢酶释放考察  35
      5.3 肠上皮紧密连接及微绒毛损伤考察  35-36
      5.4 药物肠道渗透性测定考察  36
    6 统计学分析  36
  三、试验结果  36-46
    1 HPLC 测定灌流液中更昔洛韦方法学确证  36-40
    2 全小肠单向灌流模型的适用性考察  40-45
    3 药用辅料对更昔洛韦肠道渗透性的影响  45-46
  四、讨论  46-49
  五、本章小结  49-51
结论与展望  51-53
参考文献  53-59
综述  59-76
  参考文献  70-76
致谢  76-77
附录  77

药用辅料对更昔洛韦肠道吸收影响的研究

内容摘要

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