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基于stitch数据库的老年痴呆药物虚拟筛选

作　者: 陈仕高
导　师: 魏冬青
学　校: 上海交通大学
专　业: 生物物理学
关键词: 老年痴呆烟碱样乙酰胆碱受体药效团搜索分子对接定量构效关系虚拟筛选
分类号: R96
类　型: 硕士论文
年　份: 2012年
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内容摘要

研究发现,α7亚型烟碱样乙酰胆碱受体是治疗老年痴呆症的重要药物靶点。本课题通过药效团搜索、里宾斯基五规则以及分子对接等方法,从stitch数据库中最终筛选出179个可能成为治疗老年痴呆的药物先导物。并查找这些分子在文献中通过实验所证实的活性,如41号分子作为鹰爪豆碱有助于肌肉活性;85号分子能够增强毒蕈碱活性;123号分子,即盐酸甲哌酮,作为抗精神病药已经被用于治疗老年痴呆症等等。为了进一步分析小分子的哪些性质与α7亚型烟碱样乙酰胆碱受体的结合有关,构建了定量构效关系模型。最终筛选得到5个描述符,分别是:范德华表面、韦纳路径数、可旋转单键、最大的顶点偏心图、总负1范德华表面积。这会使我们在以后的药物筛选中有更多的先验知识和手段,也帮助我们从机理上进一步认识配体和烟碱乙酰胆碱受体的结合。模型结果显示,分类模型准确率达到98%左右,可以基本准确地区分对接结果好与对接结果不好的分子,并且验证集与测试集1的结果基本一致,证明我们的模型有可靠的预测能力。测试集2的准确率为85%,表明我们的模型可以筛选出大部分潜在的药物,也表明我们的对接结果是可靠的,大部分可以作为潜在药物的小分子确实具有良好的对接结果。

全文目录

摘要  3-5
ABSTRACT  5-9
第一章绪论  9-25
  1.1 药物设计概述  9-20
    1.1.1 计算机辅助药物设计的理论基础  10-12
    1.1.2 计算机辅助药物设计方法分类  12-13
    1.1.3 计算机辅助药物设计常用技术手段  13-18
    1.1.4 计算机辅助药物设计应用实例  18-20
  1.2 老年痴呆症简介  20-24
    1.2.1 现状  20
    1.2.2 研究进展  20-21
    1.2.3 治疗药物  21-22
    1.2.4 乙酰胆碱受体（nicotinic Acetylcholine Receptor, nAChR）  22-24
  1.3 本章小结  24-25
第二章药物虚拟筛选  25-34
  2.1 虚拟筛选的流程  25
  2.2 计算方法与原理  25-29
    2.2.1 基于配体的药效团搜索  25-28
    2.2.2 基于结构的分子对接  28-29
  2.3 虚拟筛选步骤  29-31
    2.3.1 药效团搜索  29-30
    2.3.2 分子对接  30-31
  2.4 实验结果  31-33
    2.4.1 分子对接结果分析  31-32
    2.4.2 文献查找分子活性及供应商信息  32-33
  2.5 本章小结  33-34
第三章定量构效关系研究  34-41
  3.1 简介  34
  3.2 数据集(data set)  34-35
  3.3 方法  35-38
    3.3.1 描述符计算  35
    3.3.2 特征选择(feature selection)  35-37
    3.3.3 机器学习  37-38
    3.3.4 模型验证  38
  3.4 结果与讨论  38-40
    3.4.1 特征选择  38-39
    3.4.2 模型计算  39-40
  3.5 本章小结  40-41
第四章全文总结与展望  41-42
  4.1 全文总结与讨论  41
  4.2 研究展望  41-42
参考文献  42-47
附录1 分子对接筛选之后得到的可以形成氢键的179 个小分子结构  47-55
附录2 文献中查找到已被实验证实的α7 乙酰胆碱受体激动剂  55-56
附录3 最后筛选到的179 个分子在文章中报道的活性及供应商  56-64
致谢  64-65
攻读硕士学位期间参与的科研项目  65-66
攻读硕士学位期间已发表或录用的论文  66-69
附件  69

基于stitch数据库的老年痴呆药物虚拟筛选

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