学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

重组人P53腺病毒经皮穿刺瘤内注射治疗脊柱转移瘤的临床研究

作　者: 林健泽
导　师: 江建明
学　校: 南方医科大学
专　业: 骨科学
关键词: rAd-p53 脊柱转移瘤经皮穿刺
分类号: R738
类　型: 硕士论文
年　份: 2010年
下　载: 44次
引　用: 0次
阅　读: 论文下载

内容摘要

[背景]由于解剖和生物学特点,脊柱是骨转移瘤最常见的好发部位。据资料统计,脊柱转移瘤的发生率是骨原发恶性肿瘤的35-40倍。据国外资料统计每年新确诊的恶性肿瘤中,有2／3的病例已发生其他部位的转移。随着对原发恶性肿瘤治疗方法的不断改进,病人渴望生存期的不断延长,它的远隔转移病灶逐渐成为影响生存率和生存质量的重要因素。脊柱转移瘤所造成的病理性骨折、脊髓压迫、高钙血症和骨髓衰竭等并发症,加速了病情的发展,严重地影响恶性肿瘤患者的生存质量。尽管近年来,许多学者在脊柱转移瘤的发生机制、防治方法等方面进行了不懈的努力,但迄今为止仍未到有效的根治手段。由于脊柱解剖结构的复杂及其与周围重要组织结构的密切关系,现多采用放疗、化疗,少数手术,但进行脊柱转移瘤的大部切除或彻底的根治性切除比较困难,且创伤大,出血量大,并发症较多,所以脊柱转移瘤的治疗仍存在争议,脊柱转移瘤的综合性治疗显得尤为重要。p53基因是与肿瘤关系最密切的肿瘤抑制基因,60%以上的肿瘤存在p53基因的异常(包括点突变、等位基因缺失、重排、插入、基因融合等)。p53基因与肿瘤的发生、发展以及临床疗效均有密切关系。目前研究认为,p53基因的对肿瘤的治疗作用主要源于P53蛋白参与调节细胞周期的调控、DNA修复、细胞分化、细胞凋亡等抗癌生物学功能。P53通过上调P21、mdm2、GADD45等基因在DNA损伤所致的G1／S停顿中起重要作用；P53的C端能探测到并与损伤的DNA牢固结合使P53与损伤DNA形成复合物,一方面可以调节和激活参与基因修复的基因群,另一方面利用自身具有外切酶的活性,直接参与修复基因；P53通过调节一些与凋亡有关的基因如Bax、DR5、IGFs和干扰生长因子的信号转导通路引起细胞凋亡；p53基因的状况还影响细胞对放、化疗敏感性,野生型p53基因导入可以增加放、化疗对肿瘤细胞的杀伤力。除直接影响细胞的生物学状态,P53还可以通过改变肿瘤的生存环境而发挥效应。P53蛋白能刺激内源性的TSP1基因,正性调节TSP1的表达,抑制肿瘤血管生成；P53蛋白还可能通过细胞传导和调节免疫系统,发挥“旁观者效应”杀灭肿瘤细胞。在多种肿瘤的临床试验中,也进一步证实了rAd-p53的抗癌作用。重组人p53腺病毒注射液是目前世界第一个上市的基因药物,经国家食品药物监督管理局批准用于临床治疗恶性肿瘤。本研究主要探讨重组人p53腺病毒(rAd-p53)在脊柱转移瘤的治疗中的疗效。此项目将经皮穿刺微创术和基因药物结合治疗脊柱转移瘤,与传统放疗、化疗、手术治疗比较,本项目具有微创、副作用小、并发症少、痛苦小、费用少、疗效好等优点,也适用于年老体弱、心肺功能不佳的患者。此研究将为脊柱转移瘤的临床治疗提供一种安全、方便、疗效显著、微创的全新治疗方法为脊柱转移瘤的综合治疗提供一种新的方法。[方法]本研究自2006年6月到2009年8月,选取肺鳞状细胞癌来源脊柱转移瘤病例共36例,均经穿刺活检病理组织学确诊为脊柱转移瘤,排除脊柱原发肿瘤和其他肿瘤脊柱转移,其他脏器无转移病灶,并经检测存在p53突变,其中男16例,女20例,年龄32-73岁,平均年龄48.3岁,VAS评分7.98±0.44。单节段转移26例,其中胸椎13例,腰椎7例,颈椎3例,骶椎3例,多节段转移10例。椎体侵犯11例,附件侵犯9例,椎体与附件均有侵犯16例。无神经压迫症状23例,存在神经压迫症状13例,根据预先设计的随机化分组方案,所选病例随机进入对照组和实验组。实验组每椎体于1、4周先经皮瘤内注射重组人p53腺病毒(1×1012VP),瘤内注射2天后行常规放疗,放疗剂量为50Gy／25f／5-6w。对照组仅行相同常规放疗。病人及家属签署知情同意书,并报医院伦理委员会审批通过。观察实验组和对照组病人治疗后4周和8周疼痛症状缓解情况,根据VAS疼痛视觉模拟评分法(VAS,Visual Analogue Score)进行疼痛评定,进行两组治疗前后组内比较和治疗后两组组间比较,评价实验组和对照组病人治疗后4周和8周疼痛症状缓解情况；组织病理学观察实验组与对照组治疗8周后肿瘤细胞坏死率；免疫组化法测P53蛋白在癌组织中的表达；ELISA法检测血清中抗特异P53基因腺病毒抗体；观察药物不良反应,检测肝功,肾功,血常规,比较注射重组人P53腺病毒前后的变化,重点观察体温变化。[结果]1.疼痛症状缓解情况：根据VAS疼痛评分结果,经重复测量方差分析,结果显示实验组与对照组VAS评分差异有显著性(F=1046.083,P=0.000)。治疗前(7.98±0.44)、治疗后4周(2.96±1.18)及8周后(4.79+3.13)不同时间点差异有显著性(F=909.303,P=0.000),治疗方法同时间之间有交互作用(F=341.550,P=0.000),提示不同治疗方法随时间的推移,VAS评分变化趋势不同。组内比较,实验组患者在治疗后4周(1.87±0.39)和8周(1.75±0.50)VAS评分均较治疗前(8.03±0.48)下降,而对照组仅在治疗后4周(4.05±0.46)VAS评分低于治疗前(7.94±0.46)(P=0.000),治疗后8周(7.83±0.49)与治疗前(7.94±0.46)无显著性差异(P=0.573)。组间比较,实验组治疗后4周(1.87±0.39)和8周(1.75±0.50)VAS评分均低于对照组(4.05±0.46)(7.83±0.49)(P=0.000)。2.肿瘤细胞坏死率：实验组治疗后肿瘤细胞坏死率高于对照组(t=21.037,P=0.000),实验组穿刺活检组织病理学检查,可见肿瘤组织明显变性坏死、大量凋亡。3.P53蛋白在癌组织中的表达：36例肿瘤样本中,治疗前36例样本均未见P53蛋白表达；治疗后,对照组18例样本仍未见P53蛋白表达,实验组18例样本均出现P53蛋白表达阳性。3.血清中抗特异P53基因腺病毒抗体水平：36例肿瘤样本中,治疗前36例样本血清中抗特异P53基因腺病毒抗体水平均呈阴性；治疗后,对照组18例样本仍未检测到抗特异P53基因腺病毒抗体,实验组18例样本于注射第4周血清中抗特异P53基因腺病毒抗体全部呈阳性,其中强阳性为27.8%(5／18),中等阳性为72.2%(13／18)。注射第8周血清中抗特异P53基因腺病毒抗体全部呈阳性,其中强阳性为77.8%(14／18),中等阳性为22.2%(4／18)。4.不良反应：经随机区组设计方差分析,实验组患者肝、肾功和血常规检查治疗前和注射rAd-p53后都在正常范围,治疗前与治疗后比较各项生化指标均无明显差异, (P>0.05),rAd-p53临床使用安全,不良反应主要为一过性自限性发热。实验组病人轻度发热或不发热病例(低于38.0C)占27.8%,中度发热病例(38.1～39.0C)占72.2%,无超高热病例(39.1～41.0C)。大部分病人治疗5～7 h开始发热,持续6～13h。[结论]一、rAd-p53联合放疗对于肿瘤疼痛症状缓解效果优于单纯放疗,更有效使肿瘤细胞凋亡,并能避免放疗的耐受性。二、rAd-p53转染效率较高,随注射次数增加,机体对P53基因腺病毒的机体免疫反应增强,但对药物疗效无影响。三、rAd-p53临床治疗安全,未见肝、肾功损害,不良反应仅为自限性发热。

全文目录

摘要  3-8
ABSTRACT  8-15
前言  15-20
材料与方法  20-29
结果  29-43
讨论  43-48
结论  48-49
参考文献  49-52
综述  52-67
附录  67-68
缩略词中英文对照表  68-69
成果  69-70
致谢  70-72
统计学审稿证明  72

重组人P53腺病毒经皮穿刺瘤内注射治疗脊柱转移瘤的临床研究

内容摘要

全文目录

相似论文