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多组分反应在新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂合成的应用

作 者: 罗婷
导 师: 虞心红
学 校: 华东理工大学
专 业: 制药工程与技术
关键词: Knoevenagel-S_NAr三组分反应 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 一锅法
分类号: TQ464
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要


利用多组分反应可以快速合成3-硝基-4-氨基取代苯丙烯酸和2-氨基取代-5-硝基苯丙烯酸类衍生物,而这类化合物再经过硝基还原、酰化、取代、异羟肟酸化等一系列化学反应后可以合成具有潜在抑制组蛋白去乙酰化酶活性的化合物。本文采用4-氯(溴)苯甲醛及2-氟苯甲醛、活性亚甲基化合物、仲胺为起始原料,先将醛经过硝化后再与另外两个原料进行Knoevenagel-SNAr三组分一锅法反应;在成功获得目标化合物的同时,发现如果利用具有类似结构的六元杂环2-溴-5-吡啶甲醛和2-溴-3-吡啶甲醛以及五元杂环5-溴糠醛和5-溴-2-噻吩甲醛为原料,也可以发生类似的Knoevenagel-SNAr三组分产物,再通过条件优化,使得反应获得很好的收率。此外本文对于不同原料的三组分反应的机理及产物的构型分别做出了讨论,从而扩展了这种新型三组分反应的适用范围。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-10
第1章 前言  10-19
  1.1 组蛋白及组蛋白去乙酰化酶概述  10-12
    1.1.1 组蛋白简介  10
    1.1.2 组蛋白的修饰  10-11
    1.1.3 组蛋白去乙酰化酶  11-12
  1.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂  12-15
    1.2.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂与癌症  12-13
    1.2.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分类  13-15
  1.3 多组分反应概述  15-19
    1.3.1 MCRs发展史  15-16
    1.3.2 MCRs在药物合成和新药研发中的应用  16-18
    1.3.3 MCRs的发展趋势与展望  18-19
第2章 研究背景和路线合成设计  19-27
  2.1 研究背景  19-23
    2.1.1 背景——几个具有相似结构的HDAC抑制剂  19-20
    2.1.2 合成思路  20-23
  2.2 合成路线的设计  23-27
第3章 实验部分  27-54
  3.1 使用仪器与试剂  27-28
    3.1.1 使用的实验仪器  27
    3.1.2 使用的分析仪器与试剂  27-28
  3.2 三组分反应  28-50
    3.2.1 3-硝基-4-氯(溴)苯甲醛的制备  28-29
    3.2.2 E-α-氰基-3-硝基-4-哌啶基肉桂酸乙酯  29-30
    3.2.3 E-α-氰基-3-硝基-4-吗啉基肉桂酸乙酯  30-31
    3.2.4 E-α-氰基-3-硝基-4-(4-甲基哌嗪基)肉桂酸乙酯  31-32
    3.2.5 2-氟-5-硝基苯甲醛的制备  32-33
    3.2.6 E-α-氰基-5-硝基-2-哌啶基肉桂酸乙酯  33
    3.2.7 E-α-氰基-5-硝基-2-吗啉基肉桂酸乙酯  33-34
    3.2.8 E-α-氰基-5-硝基-2-(4-甲基哌嗪基)肉桂酸乙酯  34-35
    3.2.9 E-α-氰基-3-(6-(哌啶基-1-)吡啶基-3-)内烯酸乙酯  35
    3.2.10 E-α-氰基-3-(6-吗啉基吡啶-3-)丙烯酸乙酯  35-36
    3.2.11 E-α-氰基-3-(6-(4-甲基哌嗪基-1-)吡啶-3-)丙烯酸乙酯  36-37
    3.2.12 E-α-氰基-3-(6-(四氢吡咯基-1)-吡啶-3)-丙烯酸乙酯  37
    3.2.13 E-α-氰基-3-(6-(4-哌啶甲酸甲酯基-1-)吡啶-3-)丙烯酸乙酯  37-38
    3.2.14 E-α-氰基-3-(6-(环庚亚胺基-1-)吡啶基-3-)丙烯酸乙酯  38-39
    3.2.15 E-α-氰基-3-(5-(哌啶基-1-)呋喃基-2-)丙烯酸乙酯  39
    3.2.16 E-α-氰基-3-(5-吗啉呋喃基-2-)丙烯酸乙酯  39-40
    3.2.17 E-α-氰基-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-)呋喃基-2-)丙烯酸乙酯  40
    3.2.18 E-α-氰基-3-(5-(四氢吡咯-1-)呋喃基-2-)丙烯酸乙酯  40-41
    3.2.19 E-α-氰基-3-(5-(哌啶基-1-)噻吩基-2-)丙烯酸乙酯  41
    3.2.20 E-α-氰基-3-(5-吗啉噻吩基-2-)丙烯酸乙酯  41-42
    3.2.21 E-α-氰基-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-)噻吩基-2-)丙烯酸乙酯  42-43
    3.2.22 E-α-氰基-3-(6-(哌啶基-1-)吡啶基-3-)丙烯酰胺  43
    3.2.23 E-α-氰基-3-(6-吗啉基吡啶-3-)丙烯酰胺  43-44
    3.2.24 E-α-氰基-3-(6-(4-甲基哌嗪基-1-)吡啶-3-)丙烯酰胺  44-45
    3.2.25 E-α-氰基-3-(6-(四氢吡咯基-1)-吡啶-3)-丙烯酰胺  45
    3.2.26 E-α-氰基-3-(6-(4-哌啶甲酸甲酯基-1-)吡啶-3-)丙烯酰胺  45-46
    3.2.27 E-α-氰基-3-(6-(环庚亚胺基-1-)吡啶基-3-)丙烯酰胺  46-47
    3.2.28 E-α-氰基-3-(2-吗啉基吡啶-3-)丙烯酸乙酯  47-48
    3.2.29 E-α-氰基-3-(2-(4-甲基哌嗪基-1-)吡啶-3-)丙烯酸乙酯  48
    3.2.30 E-α-氰基-3-(5-(哌啶基-1-)呋喃基-2-)丙烯酸酰胺  48-49
    3.2.31 E-α-氰基-3-(5-吗啉呋喃基-2-)丙烯酸酰胺  49
    3.2.32 E-α-氰基-3-(5-(4-甲基哌嗪-1-)呋喃基-2-)丙烯酰胺  49-50
  3.3 后处理方法的改进及相关化合物的收率一览表  50-52
  3.4 部分底物醛的微波反应结果  52-54
第4章 结果与讨论  54-70
  4.1 反应可能的机理  54-57
    4.1.1 含有硝基取代芳环的三组分Knoevenagel-SNAr一锅法串联反应的机理  54-55
    4.1.2 吡啶醛类的三组分Knoevenagel-SNAr一锅法串联反应的机理  55-56
    4.1.3 呋喃类的三组分Knoevenagel-SNAr一锅法串联反应的机理  56
    4.1.4 噻吩类三组分Knoevenagel-SNAr一锅法串联反应的机理  56-57
  4.2 关于产物三组分产物的Z/E构型的讨论  57-58
  4.3 典型化合物的E-α-氰基-3-(6-吗啉基吡啶-3-)丙烯酸乙酯~1H NMR,~(13)C NMR及H-C二维HMBC谱  58-70
第5章 结论  70-71
参考文献  71-77
致谢  77-78
所发表或待发表的论文及专利  78-79
附录  79-113

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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 生物制品药物的生产
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