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新型糖基氨基酸衍生物的合成及初步生物活性研究

作 者: 汪佳
导 师: 陈国荣
学 校: 华东理工大学
专 业: 制药工程与技术
关键词: 点击化学 碳糖苷 PTP1B 抑制剂 氨氧酸 糖肽
分类号: O621.29
类 型: 硕士论文
年 份: 2012年
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内容摘要


蛋白质酪氨酸磷酸酶1B (PTP1B)作为治疗糖尿病,肥胖症及特定癌症的潜在药物靶标,近年来受到人们的广泛关注。课题组前期工作发现通过点击化学合成的糖基氨基酸和芳香碳糖苷类化合物均对PTP1B显示出一定的抑制活性。本论文希望结合二者优势,设计并合成了如下化合物系列:以糖环为骨架,在其1位异头碳引入对甲氧基苯基,而6位通过点击化学引入苯丙氨酸或酪氨酸片段,作为潜在PTP1B小分子抑制剂。体外生物活性测试表明:化合物18,19,20,21对PTP1B有较好的抑制效果,其中化合物20不仅对PTP1B的IC50(半数抑制浓度)值达到5.6μM,还对与PTP1B同源性较高的蛋白酪氨酸磷酯酶SHP-1, SHP-2及TCPTP显示出一定的选择性。氨氧酸型多肽是在普通多肽的基础上,通过化学手段在氨基酸中的氨基与碳原子之间引入氧原子得到。由于比普通多肽更具刚性,氨氧酸型多肽作为药物用于临床治疗颇具前景。本论文设计以丝氨酸为骨架,对其进行结构改造引入氨氧基官能团,并希望通过酰胺键的链接模式形成不同长度的肽链,然后引入糖基,获得一类新型的糖基氨氧酸拟肽化合物。本工作顺利合成相关氨氧酸链接单元,通过后续酰胺化及糖基的引入可获最终目标多肽结构。

全文目录


摘要  5-6
Abstract  6-11
第1章 前言  11-28
  1.1 糖基氨基酸  11-14
    1.1.1 糖蛋白结构  11-12
    1.1.2 糖蛋白糖链作用  12
    1.1.3 糖蛋白与疾病  12-13
    1.1.4 糖氨基酸的合成进展  13-14
  1.2 点击化学  14-19
    1.2.1 点击化学简介  14-16
    1.2.2 点击化学研究进展  16
    1.2.3 点击化学的应用  16-19
      1.2.3.1 荧光点击化学  16-17
      1.2.3.2 非经典条件下的CuAAC反应  17-18
      1.2.3.3 脱氧核糖核酸与点击化学  18-19
  1.3 氨氧酸综述  19-22
    1.3.1 氨氧酸的提出  19-21
    1.3.2 氨氧酸的研究进展  21-22
  1.4 蛋白酪氨酸磷酸酯酶(PTP)  22-28
    1.4.1 蛋白质酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)  23-24
    1.4.2 PTP1B活性位点简介  24
    1.4.3 PTP1B抑制剂  24-28
      1.4.3.1 天然小分子抑制剂  24-25
      1.4.3.2 非水解型酪氨酸(pTyr)磷酸酯模拟物  25-26
      1.4.3.3 双位点选择性PTP1B抑制剂  26-28
第2章 实验方案确定及路线选择  28-34
  2.1 PTP1B小分子抑制剂实验方案及合成路线的确定  28-32
    2.1.1 PTP1B小分子抑制剂设计依据  28-30
      2.1.1.1 芳香碳糖苷  28-29
      2.1.1.2 点击合成糖氨基酸化合物  29-30
    2.1.2 合成路线的确定  30-32
  2.2 新型氨氧酸糖肽模拟物实验方案及合成路线  32-34
    2.2.1 设计依据  32
    2.2.2 肽类似物砌块合成路线确定  32-34
第3章 实验部分  34-62
  3.1 实验试剂及仪器  34-35
    3.1.1 实验仪器的选择  34
    3.1.2 溶剂的特殊处理  34-35
  3.2 芳香碳糖苷PTP1B小分子抑制剂的合成  35-45
    3.2.1 1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(2)的合成  35
    3.2.2 2-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,4-二甲氧基苯(4)的合成  35-36
    3.2.3 2-β-D-吡喃葡萄糖基-1,4-二甲氧基苯(5)的合成  36
    3.2.4 2-(6-O-叔丁基二甲基硅基-2,3,4-三羟基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,4-二甲氧基苯(6)的合成  36-37
    3.2.5 2-(6-O-叔丁基二甲基硅基-2,3,4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,4-二甲氧基苯(7)的合成  37
    3.2.6 2-(6-羟基-2,3,4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,4-二甲氧基苯(8)的合成  37-38
    3.2.7 2-(6-炔丙基-2,3,4-三-O-苄基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,4-二甲氧基苯(9)的合成  38
    3.2.8 咪唑-1-磺酰基-叠氮盐酸盐(12)的合成  38-39
    3.2.9 2-叠氮-3-苯基-丙酸甲酯(14)的合成  39
    3.2.10 2-叠氮-3-(4-羟基苯酚)-丙酸乙酯(16)的合成  39-40
    3.2.11 2-叠氮-3-(4-羟基苯酚)-丙酸甲酯(17)的合成  40
    3.2.12 1-对甲氧苯基-2,3,4-三-O-苄基-6-O-[1-(1-甲基酯-2-苯乙基)-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑]-β-D-吡喃葡萄糖(18)的合成  40-41
    3.2.13 1-对甲氧苯基-2,3,4-三-O-苄基-6-O-[1-(1-甲基酯-2-(1-羟基)-苯乙基)-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑1-β-D-吡喃葡萄糖(19)的合成  41-42
    3.2.14 1-对甲氧苯基-2,3,4-三-O-苄基-6-O-[1-(1-羧基-2-苯乙基)-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑]-β-D-吡喃葡萄糖(20)的合成  42-43
    3.2.15 1-对甲氧苯基-2,3,4-三-O-苄基-6-O-[1-(1-羧基-2-(1-羟基)-苯乙基)-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑]-β-D-吡喃葡萄糖(21)的合成  43-44
    3.2.16 1-对甲氧苯基-2,3,4-三羟基-6-O-[1-(1-羧基-2-苯乙基)-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑]-β-D-吡喃葡萄糖(22)的合成  44-45
    3.2.17 1-对甲氧苯基-2,3,4-三-羟基-6-O-[1-(1-羧基-2-(1-羟基)-苯乙基)-4-甲基-1H-1,2,3-三氮唑]-β-D-吡喃葡萄糖(23)的合成  45
  3.3 氨氧酸糖肽的合成  45-62
    3.3.1 丝氨酸甲酯盐酸盐的(25)合成  45-46
    3.3.2 1,2-二羟基丙酸甲酯(26)的合成  46
    3.3.3 1,2-二羟基丙酸(28)的合成  46-47
    3.3.4 苄基-1,2-二羟基丙酸苄酯(29)的合成  47
    3.3.5 1-(O-叔丁基二甲基硅烷基)-2-羟基丙酸苄酯(30)的合成  47-48
    3.3.6 3-(O-叔丁基二甲基硅烷基)-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸苄酯(31)的合成  48
    3.3.7 2-氨氧基-1-(O-叔丁基二甲基硅烷基)丙酸苄酯(32)的合成  48-49
    3.3.8 1-(O-叔丁基二甲基硅烷基)-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸(33)的合成  49-50
    3.3.9 3-(O-叔丁基二甲基硅烷基)-2-[1-(O-叔丁基二甲基硅烷基)-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸胺基]丙酸苄酯(34)的合成  50
    3.3.10 1-羟基-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸苄酯(35)的合成  50-51
    3.3.11 1-羟基-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸(36)的合成  51
    3.3.12 1,2,3,4,6-五-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖(38)的合成  51-52
    3.3.13 1-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸(39)的合成  52
    3.3.14 1-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸苄酯(40)的合成  52-53
    3.3.15 1-溴-2,3,4,6-四-O-乙酰基-α-D-吡喃半乳糖(41)的合成  53
    3.3.16 1-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸苄酯(40)的合成  53-54
    3.3.17 1-羟基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖(42)的合成  54
    3.3.18 1-N-苯基-2,2,2-三氟乙酰亚胺氯(43)的合成  54-55
    3.3.19 1-O-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃半乳糖基)-1-N-苯基-2,2,2,-三氟乙酰亚胺(44)的合成  55
    3.3.20 2-羟基乙酸苄酯(45)的合成  55-56
    3.3.21 2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)乙酸苄酯(46)的合成  56
    3.3.22 3-O-炔丙基-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸苄酯(47)的合成  56-57
    3.3.23 3-丙炔酸酯-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸苄酯(48)的合成  57-58
    3.3.24 1-叠氮基-2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖(50)的合成  58
    3.3.25 3-[1-N-(2,3,4,6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-1,2,3,-三氮唑]丙酸酯-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸苄酯(51)的合成  58-59
    3.3.26 3-羟基-2-[1-羟基-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸胺基]丙酸苄酯(52)的合成  59
    3.3.27 3-(O-叔丁基二甲基硅烷基)-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸叔丁酯(53)的合成  59-60
    3.3.28 N,N-二环己基-O-叔丁基异脲(54)的合成  60
    3.3.29 3-(O-叔丁基二甲基硅烷基)-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸叔丁酯(55)的合成  60-61
    3.3.30 1-羟基-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸叔丁酯(56)的合成  61
    3.3.31 3-丙炔酸酯-2-(1,3-邻苯二甲酰亚氨氧基)丙酸叔丁酯(57)的合成  61-62
第4章 实验结果与讨论  62-73
  4.1 芳香碳糖苷合成反应  62-63
  4.2 点击化学反应  63-65
  4.3 丝氨酸重氮化反应  65-67
  4.4 光延反应(Mitsunobu)机理  67-69
  4.5 脱苄反应  69-70
  4.6 叔丁醇酯化反应  70
  4.7 丙炔酸酯化  70-71
  4.8 氨氧酸糖肽展望  71-73
第5章 生物活性测试  73-75
  5.1 实验目的  73
  5.2 体外PTP1B抑制活性测试方法  73
  5.3 实验结果  73-75
第6章 结论  75-76
参考文献  76-85
致谢  85-86
附录1 Sci论文  86

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