学位论文 > 优秀研究生学位论文题录展示

丙酸氟替卡松中试放大制备工艺及质量研究

作 者: 殷莉梅
导 师: 韩静
学 校: 沈阳药科大学
专 业: 生物化工
关键词: 丙酸氟替卡松 制备 中试放大 质量研究
分类号: TQ463
类 型: 硕士论文
年 份: 2009年
下 载: 79次
引 用: 0次
阅 读: 论文下载
 

内容摘要


丙酸氟替卡松为一种新型糖皮质激素药物,临床应用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性梗塞性肺炎、特应性皮炎等。该药物具有很强的疗效和较弱的不良反应,国内无上市,有很好的研究价值。本文的主要工作是寻找一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线并对放大后的产品进行质量研究。包括:合成新工艺的实验室研究、中试放大、三废处理、质量研究四个阶段。首次采用醋酸地塞米松为原料,经乙酰化、氟化、水解三步反应制得双氟米松,再经氧化、巯基化、酯化、氟甲基化反应得目标化合物,经过单因素优化试验,六步反应总收率为52.84%;产物通过薄层色谱比移值和高效液相保留时间进行鉴别,通过红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱对丙酸氟替卡松进行结构鉴定。在酰化反应后处理,一锅法等方面表现出独创性。氟米松的制备需通过两次柱层析法进行纯化,收率较低,约为61.6%,工艺不够成熟,不适合放大生产。但是从氟米松到丙酸氟替卡松的制备,总收率约为85.75%,经无水乙醇重结晶一次,纯度大于98%,小试工艺稳定可行。我们对该段反应开展中试放大研究,通过工艺数据的积累、中间体的质量控制、工艺的优化与中试、三废的处理,进一步考核小试提供的工艺路线,逐一解决在中试放大后出现的诸多问题。总收率以氟米松计为85.19%。经重复性试验论证,中试放大工艺稳定可行。最后对丙酸氟替卡松进行了系统的质量研究。按中国药典2005版二部,通过外观、溶解度、吸收系数、比旋度和熔点,考察了丙酸氟替卡松的性状和物理常数。参照欧洲药典采用高效液相色谱法对丙酸氟替卡松进行有关物质、含量、稳定性的测定。并对分析方法的效能指标进行了实验验证,包括线性与范围、回收率、精密度、稳定性等,结果证明含量测定方法可行。三批样品含量测定结果均大于98%。

全文目录


摘要  11-12
ABSTRACT  12-13
第一章 绪论  13-25
  1.1 肾上腺皮质激素概述  13-14
    1.1.1 肾上腺皮质激素类化合物的分类  13
    1.1.2 化学结构及构效关系  13-14
  1.2 糖皮质激素  14-19
    1.2.1 糖皮质激素的发展简史  14-16
    1.2.2 药理作用  16-19
      1.2.2.1 抗炎  16-19
      1.2.2.2 免疫抑制作用  19
      1.2.2.3 抗休克  19
  1.3 丙酸氟替卡松概述  19-23
    1.3.1 丙酸氟替卡松的结构与化学  19
    1.3.2 药代动力学  19-20
    1.3.3 药效及临床应用研究  20-22
      1.3.3.1 哮喘  20-21
      1.3.3.2 过敏性鼻炎  21
      1.3.3.3 慢性梗塞性肺炎  21-22
      1.3.3.4 特应性皮炎  22
    1.3.4 安全性  22-23
    1.3.5 国内外研究状况及生产现状  23
  1.4 本文研究目的及主要工作  23-25
第二章 丙酸氟替卡松合成新工艺的实验室研究  25-40
  2.1 合成路线综述与选择  25-26
  2.2 实验材料和仪器  26-27
  2.3 氟米松的制备  27-30
    2.3.1 酰化反应(a的合成)  27-28
    2.3.2 氟化反应(b的合成)  28-29
    2.3.3 水解反应(c的合成)  29
    2.3.4 反应条件及影响因素  29-30
  2.4 丙酸氟替卡松的制备  30-32
    2.4.1 6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸(d)的合成  30
      2.4.1.1 反应式及原理  30
      2.4.1.2 实验操作  30
      2.4.1.3 反应条件及影响因素  30
    2.4.2 6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸(e)的合成  30-31
      2.4.2.1 反应式及原理  30
      2.4.2.2 实验操作  30-31
      2.4.2.3 反应条件及影响因素  31
    2.4.3 丙酸氟替卡松(f)的合成  31-32
      2.4.3.1 反应式及原理  31
      2.4.3.2 实验操作  31
      2.4.3.3 反应条件及影响因素  31-32
  2.5 丙酸氟替卡松的精制  32
  2.6 结果与讨论  32-34
    2.6.1 反应溶剂的选择  32
    2.6.2 丙酮用量选择  32-33
    2.6.3 二乙胺用量的选择  33-34
    2.6.4 反应温度的选择  34
    2.6.5 重结晶溶剂的选择  34
  2.7 重复性试验  34-35
  2.8 产物的结构表征  35-39
    2.8.1 红外光谱  35-36
    2.8.2 质谱  36
    2.8.3 核磁共振  36-37
    2.8.4 薄层色谱法  37-38
    2.8.5 高效液相色谱法  38-39
  2.9 本章小结  39-40
第三章 丙酸氟替卡松中试放大研究  40-53
  3.1 原辅料规格的过渡试验  40-42
    3.1.1 材料与仪器  40-41
    3.1.2 操作  41-42
  3.2 原辅料和中间体的质量控制  42-45
    3.2.1 薄层色谱法  42-43
      3.2.1.1 展开系统的选择  42
      3.2.1.2 展开系统对各个中间体的分离  42-43
    3.2.2 高效液相色谱法  43-45
      3.2.2.1 色谱条件  43
      3.2.2.2 测定方法  43-45
  3.3 中试放大  45-52
    3.3.1 材料和仪器  45-46
    3.3.2 工艺流程  46-47
    3.3.3 试运行试验  47
    3.3.4 放大后出现的问题及解决  47-49
      3.3.4.1 温度梯度与浓度梯度  47-48
      3.3.4.2 反应周期  48
      3.3.4.3 加料时间  48
      3.3.4.4 堵管  48
      3.3.4.5 产物后处理  48
      3.3.4.6 控制要点  48-49
    3.3.5 放大工艺优化  49-51
      3.3.5.1 搅拌转数的选择  49-50
      3.3.5.2 H_2S-DMF溶液浓度的选择  50
      3.3.5.3 丙酰氯-丙酮溶液浓度的选择  50-51
    3.3.6 重复性试验  51
    3.3.7 工艺描述  51-52
  3.4 本章小结  52-53
第四章 溶剂回收和三废处理  53-56
  4.1 常用的三废处理方法  53-54
    4.1.1 废气的处理  53
    4.1.2 废水的处理  53-54
    4.1.3 废渣的处理  54
    4.1.4 溶剂的回收  54
  4.2 本实验的三废处理  54-55
    4.2.1 硫化氢气体的处理  54-55
    4.2.2 废水的处理和溶剂的回收  55
  4.3 本章小结  55-56
第五章 丙酸氟替卡松的质量研究  56-71
  5.1 仪器与试药  56
  5.2 化常数检测  56-59
    5.2.1 外观、色泽、形状、嗅、味  56-57
    5.2.2 溶解度  57
    5.2.3 吸收系数  57-58
      5.2.3.1 吸收系数的测定  58
    5.2.4 比旋度  58-59
    5.2.5 熔点  59
  5.3 鉴别  59
  5.4 有关物质检查  59-63
    5.4.1 色谱条件与系统适应性试验  59-60
    5.4.2 测定方法  60
    5.4.3 专属性  60-62
      5.4.3.1 加氧破坏试验  60
      5.4.3.2 酸破坏试验  60
      5.4.3.3 碱破坏试验  60
      5.4.3.4 高温破坏试验  60-61
      5.4.3.5 光照破坏试验  61-62
    5.4.4 色谱系统对中间体的分离  62-63
  5.5 含量测定  63-67
    5.5.1 色谱条件和适用性试验  63
    5.5.2 测定方法  63-64
    5.5.3 专属性  64
    5.5.4 准确度试验  64
    5.5.5 精密度试验  64-66
    5.5.6 检测限和定量限  66
    5.5.7 线性关系考察  66-67
    5.5.8 含量测定  67
  5.6 稳定性  67-69
    5.6.1 影响因素试验  67-69
      5.6.1.1 高温试验  67-68
      5.6.1.2 高湿试验  68
      5.6.1.3 光照试验  68-69
      5.6.1.4 加速试验  69
    5.6.2 长期试验  69
  5.7 本章小结  69-71
第六章 全文结论  71-72
附图  72-76
参考文献  76-78
发表文章  78-79
致谢  79

相似论文

  1. 五氧化二磷与复合氨化缩合剂制备聚磷酸铵,TQ314.248
  2. 江蓠残渣高活性膳食纤维和羧甲基纤维素钠的制备及性能研究,TS254.9
  3. 1-脱氧野尻霉素合成路线设计及工艺优化研究,TQ463.5
  4. 凡纳滨对虾加工副产物制备甲壳素、壳聚糖改良工艺的研究,TS254.9
  5. 4-氨基-2-三氟甲基苯基维甲酸酯的制备和质量控制的初步研究,TQ463
  6. 鹿血酒的制备、毒理学安全性及稳定性评价,TS262.91
  7. 当归滴丸的制备工艺及质量标准研究,TQ461
  8. 通脉滴丸的制备工艺和质量标准研究,TQ461
  9. 酪蛋白磷酸肽的制备及其持钙能力的研究,TQ936.16
  10. 草鱼鱼鳞胶原蛋白肽的制备及其性质研究,TS254.9
  11. 天舒胶囊效应部位组的探索性研究,R283
  12. 高速逆流色谱在天然产物分离制备中的探索性研究(Ⅱ),R284
  13. 盐生肉苁蓉苯乙醇苷的制备及其抗氧化活性研究,R284.2
  14. 乙型脑炎病毒单克隆抗体的制备与初步应用,R392
  15. 氧化钨基纳米材料的制备与气敏性能研究,TB383.1
  16. 赖氨酸两性离子固定相的制备及其色谱评价,O657.7
  17. 伊曲康唑纳米结晶干混悬剂的研制,TQ463.53
  18. 水基流延法制备堇青石陶瓷坯片及其性能研究,TQ174.62
  19. Ti/RuO2-IrO2-SnO2-Sb2O5阳极的制备与应用研究,X703
  20. 聚合硫酸铝铁的制备与应用研究,X703.5
  21. 功能性聚芳酰胺和聚酰亚胺的制备及其结构性能的研究,TB34

中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产
© 2012 www.xueweilunwen.com