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丙酸氟替卡松中试放大制备工艺及质量研究
作 者: 殷莉梅
导 师: 韩静
学 校: 沈阳药科大学
专 业: 生物化工
关键词: 丙酸氟替卡松 制备 中试放大 质量研究
分类号: TQ463
类 型: 硕士论文
年 份: 2009年
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内容摘要
丙酸氟替卡松为一种新型糖皮质激素药物,临床应用于治疗哮喘、过敏性鼻炎、慢性梗塞性肺炎、特应性皮炎等。该药物具有很强的疗效和较弱的不良反应,国内无上市,有很好的研究价值。本文的主要工作是寻找一条成熟、稳定、适合于工业生产的技术工艺路线并对放大后的产品进行质量研究。包括:合成新工艺的实验室研究、中试放大、三废处理、质量研究四个阶段。首次采用醋酸地塞米松为原料,经乙酰化、氟化、水解三步反应制得双氟米松,再经氧化、巯基化、酯化、氟甲基化反应得目标化合物,经过单因素优化试验,六步反应总收率为52.84%;产物通过薄层色谱比移值和高效液相保留时间进行鉴别,通过红外吸收光谱、核磁共振谱、质谱对丙酸氟替卡松进行结构鉴定。在酰化反应后处理,一锅法等方面表现出独创性。氟米松的制备需通过两次柱层析法进行纯化,收率较低,约为61.6%,工艺不够成熟,不适合放大生产。但是从氟米松到丙酸氟替卡松的制备,总收率约为85.75%,经无水乙醇重结晶一次,纯度大于98%,小试工艺稳定可行。我们对该段反应开展中试放大研究,通过工艺数据的积累、中间体的质量控制、工艺的优化与中试、三废的处理,进一步考核小试提供的工艺路线,逐一解决在中试放大后出现的诸多问题。总收率以氟米松计为85.19%。经重复性试验论证,中试放大工艺稳定可行。最后对丙酸氟替卡松进行了系统的质量研究。按中国药典2005版二部,通过外观、溶解度、吸收系数、比旋度和熔点,考察了丙酸氟替卡松的性状和物理常数。参照欧洲药典采用高效液相色谱法对丙酸氟替卡松进行有关物质、含量、稳定性的测定。并对分析方法的效能指标进行了实验验证,包括线性与范围、回收率、精密度、稳定性等,结果证明含量测定方法可行。三批样品含量测定结果均大于98%。
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全文目录
摘要 11-12 ABSTRACT 12-13 第一章 绪论 13-25 1.1 肾上腺皮质激素概述 13-14 1.1.1 肾上腺皮质激素类化合物的分类 13 1.1.2 化学结构及构效关系 13-14 1.2 糖皮质激素 14-19 1.2.1 糖皮质激素的发展简史 14-16 1.2.2 药理作用 16-19 1.2.2.1 抗炎 16-19 1.2.2.2 免疫抑制作用 19 1.2.2.3 抗休克 19 1.3 丙酸氟替卡松概述 19-23 1.3.1 丙酸氟替卡松的结构与化学 19 1.3.2 药代动力学 19-20 1.3.3 药效及临床应用研究 20-22 1.3.3.1 哮喘 20-21 1.3.3.2 过敏性鼻炎 21 1.3.3.3 慢性梗塞性肺炎 21-22 1.3.3.4 特应性皮炎 22 1.3.4 安全性 22-23 1.3.5 国内外研究状况及生产现状 23 1.4 本文研究目的及主要工作 23-25 第二章 丙酸氟替卡松合成新工艺的实验室研究 25-40 2.1 合成路线综述与选择 25-26 2.2 实验材料和仪器 26-27 2.3 氟米松的制备 27-30 2.3.1 酰化反应(a的合成) 27-28 2.3.2 氟化反应(b的合成) 28-29 2.3.3 水解反应(c的合成) 29 2.3.4 反应条件及影响因素 29-30 2.4 丙酸氟替卡松的制备 30-32 2.4.1 6α,9α-二氟-11β,17α-二羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β-羧酸(d)的合成 30 2.4.1.1 反应式及原理 30 2.4.1.2 实验操作 30 2.4.1.3 反应条件及影响因素 30 2.4.2 6α,9α-二氟-11β-羟基-16α-甲基-3-氧-雄甾-1,4-二烯-17β-硫代羧酸(e)的合成 30-31 2.4.2.1 反应式及原理 30 2.4.2.2 实验操作 30-31 2.4.2.3 反应条件及影响因素 31 2.4.3 丙酸氟替卡松(f)的合成 31-32 2.4.3.1 反应式及原理 31 2.4.3.2 实验操作 31 2.4.3.3 反应条件及影响因素 31-32 2.5 丙酸氟替卡松的精制 32 2.6 结果与讨论 32-34 2.6.1 反应溶剂的选择 32 2.6.2 丙酮用量选择 32-33 2.6.3 二乙胺用量的选择 33-34 2.6.4 反应温度的选择 34 2.6.5 重结晶溶剂的选择 34 2.7 重复性试验 34-35 2.8 产物的结构表征 35-39 2.8.1 红外光谱 35-36 2.8.2 质谱 36 2.8.3 核磁共振 36-37 2.8.4 薄层色谱法 37-38 2.8.5 高效液相色谱法 38-39 2.9 本章小结 39-40 第三章 丙酸氟替卡松中试放大研究 40-53 3.1 原辅料规格的过渡试验 40-42 3.1.1 材料与仪器 40-41 3.1.2 操作 41-42 3.2 原辅料和中间体的质量控制 42-45 3.2.1 薄层色谱法 42-43 3.2.1.1 展开系统的选择 42 3.2.1.2 展开系统对各个中间体的分离 42-43 3.2.2 高效液相色谱法 43-45 3.2.2.1 色谱条件 43 3.2.2.2 测定方法 43-45 3.3 中试放大 45-52 3.3.1 材料和仪器 45-46 3.3.2 工艺流程 46-47 3.3.3 试运行试验 47 3.3.4 放大后出现的问题及解决 47-49 3.3.4.1 温度梯度与浓度梯度 47-48 3.3.4.2 反应周期 48 3.3.4.3 加料时间 48 3.3.4.4 堵管 48 3.3.4.5 产物后处理 48 3.3.4.6 控制要点 48-49 3.3.5 放大工艺优化 49-51 3.3.5.1 搅拌转数的选择 49-50 3.3.5.2 H_2S-DMF溶液浓度的选择 50 3.3.5.3 丙酰氯-丙酮溶液浓度的选择 50-51 3.3.6 重复性试验 51 3.3.7 工艺描述 51-52 3.4 本章小结 52-53 第四章 溶剂回收和三废处理 53-56 4.1 常用的三废处理方法 53-54 4.1.1 废气的处理 53 4.1.2 废水的处理 53-54 4.1.3 废渣的处理 54 4.1.4 溶剂的回收 54 4.2 本实验的三废处理 54-55 4.2.1 硫化氢气体的处理 54-55 4.2.2 废水的处理和溶剂的回收 55 4.3 本章小结 55-56 第五章 丙酸氟替卡松的质量研究 56-71 5.1 仪器与试药 56 5.2 化常数检测 56-59 5.2.1 外观、色泽、形状、嗅、味 56-57 5.2.2 溶解度 57 5.2.3 吸收系数 57-58 5.2.3.1 吸收系数的测定 58 5.2.4 比旋度 58-59 5.2.5 熔点 59 5.3 鉴别 59 5.4 有关物质检查 59-63 5.4.1 色谱条件与系统适应性试验 59-60 5.4.2 测定方法 60 5.4.3 专属性 60-62 5.4.3.1 加氧破坏试验 60 5.4.3.2 酸破坏试验 60 5.4.3.3 碱破坏试验 60 5.4.3.4 高温破坏试验 60-61 5.4.3.5 光照破坏试验 61-62 5.4.4 色谱系统对中间体的分离 62-63 5.5 含量测定 63-67 5.5.1 色谱条件和适用性试验 63 5.5.2 测定方法 63-64 5.5.3 专属性 64 5.5.4 准确度试验 64 5.5.5 精密度试验 64-66 5.5.6 检测限和定量限 66 5.5.7 线性关系考察 66-67 5.5.8 含量测定 67 5.6 稳定性 67-69 5.6.1 影响因素试验 67-69 5.6.1.1 高温试验 67-68 5.6.1.2 高湿试验 68 5.6.1.3 光照试验 68-69 5.6.1.4 加速试验 69 5.6.2 长期试验 69 5.7 本章小结 69-71 第六章 全文结论 71-72 附图 72-76 参考文献 76-78 发表文章 78-79 致谢 79
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中图分类: > 工业技术 > 化学工业 > 制药化学工业 > 有机化合物药物的生产
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