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MT抗抑郁活性筛选及其质量研究

作　者: 时等
导　师: 黄荣清
学　校: 中南大学
专　业: 药学
关键词: MT 抗抑郁色谱质量液质联用稳定性
分类号: R971
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要

摘要：褪黑素类药物由于其独特的作用机制(作用于褪黑激素MT受体)被认为是抑郁症治疗领域的一个新突破,该类药物不良反应小,能有效调整生物节律、改善睡眠质量。本研究进行了褪黑素类衍生物抗抑郁活性筛选研究及对抗抑郁化合物M1进行了质量研究工作。1.MT衍生物抗抑郁活性筛选研究采用孤养和长期轻度慢性不可预见性刺激(CUMS)复制小鼠抑郁模型,以悬尾不动时间、游泳不动时间及旷野总路程为评价指标,共筛选了9个MT衍生物(M1～M7及L1～L2),并对M1进行了高中低剂量关系研究。实验结果表明：M1, M4, M7, L1及L2可以明显改善抑郁小鼠的抑郁症状,减少悬尾不动时间(TST)及游泳不动时间(FST),延长旷野总路程,并且M1抗抑郁疗效有较明显剂量依赖性。2.M1质量研究在上述抗郁药效学的基础上,对抗抑郁效果显著的化合物M1进行了质量及稳定性研究,主要研究内容如下：2.1M1的结构确证通过采用UV、IR、MS、1H-NMR、13C-NMR、HMBC等技术对M1进行了结构分析,对所合成的目标化合物M1进行了化学结构确证,确定了其化学结构。2.2M1的含量测定的分析方法的建立应用HPLC等分析方法,建立了M1的含量测定的分析方法。色谱条件如下：色谱柱：Diamonsil C18柱(250mm×4.6mm,5μm);流动相：甲醇-乙腈-水(43：12：45)；运行时间25min；检测波长：224nm；流速：1.0ml/min;进样体积：20μl；柱温：室温；进样浓度0.08mg/ml。该液相方法灵敏、准确、重现性好,在0.04mg/ml-0.16mg/ml浓度范围内,浓度与峰面积呈良好的线性关系。2.3M1的有关物质的结构分析应用LC-MS技术对M1中的有关物质3进行了结构鉴定,在此基础上通过制备获得了有关物质3,采用UV、IR、MS、1H-NMR、13C-NMR、HMBC、NOE等技术对有关物质3进行了结构分析,确证了其化学结构,其它有关物质正在进一步的分析中。2.4M1的有关物质检查方法的建立在上述方法学研究的基础上,应用HPLC分析方法,建立了M1中有关物质测定的分析方法。色谱条件如下：色谱柱：Diamonsil C18柱(250mm×4.6mm,5μm)；流动相：甲醇-乙腈-水(43：12：45)；检测波长：224nm；流速：1.0ml/min:进样浓度：0.4mg/ml；进样量：20μl；柱温：室温。考察了强酸、强碱、30%过氧化氢对M1的影响,破坏性试验结果表明所建立的HPLC方法能够使M1与有关物质很好的分离。有关物质的HPLC测定选择主成分自身对照法进行计算。2.5M1稳定性试验稳定性研究是药品质量控制研究的主要内容之一,本课题通过影响因素试验,考察了高温、高湿、光照对M1的影响。结果表明M1在高温、高湿、光照条件下比较稳定。2.6小结本课题在M1抗抑郁活性筛选的基础上,建立了M1的含量测定及有关物质的检查方法。通过色谱分析方法学研究,表明所建立的分析方法灵敏、准确、重现性好、专属性强,同时开展了M1的质量及稳定性的初步研究,为M1的质量标准制定提供了依据。

全文目录

摘要  4-6
Abstract  6-13
前言  13-15
1. MT 抗抑郁活性筛选  15-28
  1.1 模型复制实验  15-21
    1.1.1 试验动物及仪器  15
    1.1.2 试验药品  15
    1.1.3 动物分组及处理  15
    1.1.4 动物的给药方法  15
    1.1.5 轻度慢性不可预见性刺激流程(CUMS)  15-16
    1.1.6 悬尾试验(Tail suspension test,TST)  16
    1.1.7 强迫游泳试验(Forced swimming test,FST)  16
    1.1.8 统计分析  16
    1.1.9 旷野总路程  16
    1.1.10 试验结果  16-19
    1.1.11 小结  19
    1.1.12 讨论  19-21
  1.2 MT抗抑郁活性筛选  21-24
    1.2.1 试验动物  21
    1.2.2 试验药品及试剂  21
    1.2.3 试验仪器  21
    1.2.4 试验方法  21
    1.2.5 试验结果  21-23
    1.2.6 小结  23-24
  1.3 溴代MT衍生物抗抑郁活性筛选  24-27
    1.3.1 试验动物  24
    1.3.2 试验药品、试剂及仪器  24
    1.3.3 动物分组  24
    1.3.4 小鼠抑郁模型的建立  24
    1.3.5 动物的给药方法  24
    1.3.6 试验结果  24-27
    1.3.7 小结  27
    1.3.8 讨论  27
  1.4 小结  27-28
2. M1质量研究  28-79
  2.1 试验试剂与仪器  28-29
    2.1.1 试验试剂  28-29
    2.1.2 仪器  29
  2.2 结构确证  29-37
    2.2.1 纯度测定  29-30
    2.2.2 熔点测定  30
    2.2.3 M1的鉴定  30-37
  2.3 样品来源  37
  2.4 理化性质  37-40
    2.4.1 性状  37
    2.4.2 溶解度  37-38
    2.4.3 熔点  38
    2.4.4 引湿性  38-39
    2.4.5 鉴别  39-40
    2.4.6 高效液相色谱法  40
  2.5 检查  40-43
    2.5.1 酸度  40-41
    2.5.2 氯化物  41
    2.5.3 硫酸盐  41
    2.5.4 干燥失重  41-42
    2.5.5 炽灼残渣  42
    2.5.6 重金属  42-43
    2.5.7 砷盐  43
    2.5.8 小结  43
  2.6 紫外分光光度法的研究  43-46
    2.6.1 不同溶剂中最大吸收波长的考察  43-46
    2.6.2 狭缝宽度选择  46
  2.7 含量测定方法的建立  46-56
    2.7.1 含量测定方法的选择  46
    2.7.2 含量测定方法的建立  46-56
  2.8 M1 HPLC含量测定方法的确定  56-61
    2.8.1 M1的色谱条件  56
    2.8.2 M1的HPLC测定  56
    2.8.3 方法学考察  56-60
    2.8.4 样品含量测定  60-61
  2.9 M1有关物质检查  61-66
    2.9.1 有关物质色谱分离条件的确定  61-63
    2.9.2 破坏性试验  63-66
  2.10 M1有关物质3分析  66-74
    2.10.1 有关物质来源  66
    2.10.2 有关物质3的制备  66-67
    2.10.3 有关物质3高效液相色谱检测  67
    2.10.4 有关物质3液质联用检测  67-70
    2.10.5 有关物质3结构确证  70-74
  2.11 M1原料药的稳定性试验  74-77
    2.11.1 影响因素试验  74-77
  2.12 讨论  77
  2.13 小结  77-79
3. 结论  79-81
  3.1 MT衍生物抗抑郁活性筛选结果  79
  3.2 M1质量标准研究  79-81
    3.2.1 Ml的结构确证  79
    3.2.2 Ml 鉴别  79
    3.2.3 M1的含量测定的分析方法的建立  79
    3.2.4 Ml的有关物质的结构分析  79
    3.2.5 Ml的有关物质检查方法的建立  79-80
    3.2.6 Ml稳定性试验  80-81
参考文献  81-84
致谢  84-85
在校期间研究成果  85-86
综述  86-89

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