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(S)-萘普生反酯的合成、脂水分配系数测定及相关活性研究

作 者: 唐静怡
导 师: 徐智
学 校: 中南大学
专 业: 药学
关键词: (S’)-萘普生反酯 自由基清除率 脂水分配系数 吲哚美辛吗啉酯
分类号: R96
类 型: 硕士论文
年 份: 2013年
下 载: 19次
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内容摘要


目的:为寻找到对COX-2具有适当抑制率并能减少不良反应的非甾体抗炎药,本课题利用COX-1与COX-2的生理作用和结构差异,结合前期研究经验,设计合成了侧链延长的(S)-萘普生反酯系列衍生物,并考察了其在不同pH环境下的油/水分布状况与体外抗氧化活性,拟为相关药动学研究与体内活性研究提供参考依据。在此实验基础上,为完善前期课题研究,本论文还对前期完成的吲哚美辛吗啉酯也进行了抗氧化活性测定。方法:先将(S)-萘普生还原为(S)-萘普生醇((S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙醇),再分别与不同的羧酸、酸酐及磺酰氯在相应的条件下酯化,得到(S)-萘普生反酯。采用不同酸碱度的正辛醇-磷酸盐缓冲液模拟人体胃肠道不同部位的体内环境,摇瓶法使之达到分配平衡,并利用紫外/可见分光光度计测定、计算脂水分配系数P与1gP。选用DPPH·清除率实验测定(S)-萘普生反酯与吲哚美辛吗啉酯的抗氧化活性,SPSS16.0考察其抗氧化活性较原药间的差别。结果:合成了系列新的(S)-萘普生反酯衍生物,并通过相关图谱确认了结构。脂水分配系数测定结果显示,在不同pH条件下,相同样品的1gP各不相同;相同pH条件下,不同的样品1gP也有所不同,且各样品均在pH2.5~5.8时达到1gP最大值。(S)-萘普生反酯的DPPH·清除率结果显示,3-羧基丙酸(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酯,4-甲磺酰氨基苯甲酸(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酯与2-羧基苯甲酸(S)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酯的自由基清除率I%与原药相比具有显著提高。I%的变化与浓度c有关,当样品c>1600μmol·L-1时,I%上升趋于平缓。吲哚美辛吗啉酯中吲哚美辛2-[2-(4-甲氧基苯基)吗啉基]乙酯与吲哚美辛2-[2-(2,4-二氯-5-氟苯基)吗啉基]乙酯的自由基清除能力有显著提高。I%-c变化趋势与(S)-萘普生反酯大致相同。结论:通过(S)-萘普生反酯的合成,为类似的药物改造及反酯化前药制备方法积累了经验。脂水分配系数测定结果说明(S)-萘普生反酯的1gP与其自身分子结构紧密相关,其所处pH环境对其1gP也有较大影响。该系列各样品在弱酸性条件下均保持较好的脂溶性,推测该类衍生物在避免原形萘普生对胃肠道刺激的同时,仍有助于药物的吸收。自由基清除率测定结果显示,(S)-萘普生反酯与吲哚美辛吗啉酯的抗氧化活性均与引入基团的种类、位置、电子效应及空间位阻等因素均密切相关。具有羟基、胺基等给电子基团的样品自由基清除能力更强,在母核中引入酚羟基等空间位阻较小的供电子基团,可能更有利于增强其抗氧化活性。

全文目录


摘要  4-6
英文摘要  6-11
英文缩略词表  11-12
前言  12-14
第一章 (S)-萘普生反酯系列衍生物的合成  14-23
  1.1 实验材料与仪器  15-16
  1.2 实验方法  16-21
    1.2.1 (S)-萘普生醇的制备  16
    1.2.2 (S)-萘普生反酯(2a~2l)的合成  16-21
  1.3 结果与讨论  21-23
第二章 (S)-萘普生反酯衍生物脂水分配系数的测定  23-30
  2.1 实验材料与仪器  23-24
  2.2 实验方法  24-27
    2.2.1 正辛醇溶液中盐酸(S)-萘普生反酯含量测定方法的建立  24-26
    2.2.2 不同pH缓冲体系中(S)-萘普生反酯脂水分配系数的测定  26-27
  2.3 实验结果  27-28
  2.4 讨论与小结  28-30
第三章 相关化合物的体外抗氧化活性测定  30-45
  3.1 实验材料与仪器  30-31
  3.2 实验方法  31-33
    3.2.1 DPPH·反应溶液的配制  31
    3.2.2 BHA系列浓度溶液的配制  31-32
    3.2.3 (S)-萘普生反酯与吲哚美辛吗啉酯系列浓度样品液的配制  32
    3.2.4 (S)-萘普生反酯的DPPH-清除率测定  32-33
    3.2.5 吲哚美辛吗啉酯的DPPH·清除率测定  33
  3.3 实验结果  33-41
    3.3.1 测定条件的确定  33-38
    3.3.2 BHA的IC50值计算  38
    3.3.3 (S)-萘普生反酯的自由基清除率  38-40
    3.3.4 吲哚美辛吗啉酯衍生物的DPPH·清除率  40-41
  3.4 讨论与小结  41-45
    3.4.1 (S)-萘普生反酯与BHA的抗氧化活性比较  41
    3.4.2 (S)-萘普生反酯与原药(S)-萘普生的抗氧化活性比较  41-42
    3.4.3 吲哚美辛吗啉酯与BHA的抗氧化活性比较  42
    3.4.4 吲哚美辛吗啉酯与原药吲哚美辛的抗氧化活性比较  42
    3.4.5 分子结构对自由基清除能力的影响  42-43
    3.4.6 部分优选吲哚美辛吗啉酯化合物的COX-2选择性  43-45
结论  45-46
参考文献  46-49
综述  49-57
  参考文献  54-57
附录  57-62
攻读学位期间主要研究成果  62-63
致谢  63

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