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环维黄杨星D对阿霉素心脏毒性的保护作用及其机制研究

作　者: 郭茜
导　师: 李梨
学　校: 重庆医科大学
专　业: 生物化学与分子生物学
关键词: 环维黄杨星D 阿霉素 心脏毒性 细胞凋亡 氧化损伤 线粒体生物合成
分类号: R965
类　型: 硕士论文
年　份: 2013年
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内容摘要


阿霉素（Doxorubicin, DOX）是一种临床常用的广谱、高效抗肿瘤药物，广泛用于白血病、肺癌和乳腺癌等实体肿瘤的治疗，因具有明显的心脏毒副作用而限制其临床应用。目前尚无较理想的预防和治疗DOX心脏毒性的药物。环维黄杨星D（Cyclovirobuxine D，Cvb-D）系提取自传统中药小叶黄杨的一种生物碱单体，对于心律失常、冠心病、心力衰竭等心血管疾病具有良好的防治效果。本研究旨在观察Cvb-D对DOX心脏毒性的保护作用，并探讨其可能的作用机制，为DOX心脏毒性的防治提供新思路和方法。本研究对C57小鼠采用单次腹腔注射给药建立DOX心脏损伤模型，随机将动物分为对照组、Cvb-D组、DOX组以及Cvb-D+DOX组。灌胃给予Cvb-D（1mg/kg）预处理4天，第5天单次腹腔注射DOX（15mg/kg）。DOX给药后每日测量体重。DOX给药4天后采用无创超声心动图技术评价心功能；心肌组织切片进行常规HE染色和心肌纤维化Masson’s染色，光镜下观察心肌组织形态学改变；采集小鼠血液样本，测定血清中肌酸激酶（CK）和乳酸脱氢酶（LDH）水平，评价Cvb-D对DOX致机体毒性损伤的特征；采用黄嘌呤氧化法测定心肌组织中超氧阴离子（O·-2）的水平，应用Griss法检测心肌组织一氧化氮（NO）的含量，评价Cvb-D对DOX引起的小鼠心肌氧化状态的影响；采用TBARS和DNPH比色法检测心肌组织脂质过氧化和蛋白羰基化水平，评价Cvb-D对DOX引起的小鼠心肌氧化损伤的影响；应用黄嘌呤氧化酶法测定锰超氧化物歧化酶（Mn-SOD）的活性，并采用DNTB的循环反应原理检测心肌组织中还原/氧化型谷胱甘肽（GSH/GSSG）的比值，评价Cvb-D对DOX引起的心肌抗氧化系统改变的影响；为了评价线粒体途径在Cvb-D对DOX诱导小鼠心肌细胞凋亡中的影响，采用TUNEL法检测心肌组织切片中的凋亡细胞，镜下计数凋亡指数；测定心肌组织中Caspase-3的活性，采用蛋白印迹方法（Western blot）测定组织中Caspase-3、Bcl-2和Bax蛋白的表达以及细胞浆/线粒体中细胞色素C（Cytochrome C）的分布；检测心肌组织中PGC-1α、Nrf-1蛋白的表达，并利用qPCR测定线粒体基因（mtDNA）拷贝数，以此评价Cvb-D对DOX诱导小鼠心肌组织线粒体损伤的影响。研究结果表明，与对照组相比，Cvb-D可明显改善DOX诱导的心功能改变，降低DOX引起的左心室舒张末期内径（LVEDD）和左心室收缩末期内径（LVEDS）的增加、提高左室短轴缩短分数（FS）和左室射血分数（EF）等参数；抑制DOX引起的体重和心脏湿重比率下降；减轻心肌肿胀、空泡化等组织形态学改变以及心肌纤维化改变；降低DOX引起的血清中LDH及CK升高；Cvb-D能够减轻DOX致心肌组织氧化损伤程度，包括降低心肌组织中MDA的含量和蛋白羰基化损伤程度，增加GSH/GSSG水平，并降低O·-2和NO水平；Cvb-D可明显抑制DOX诱导的心肌细胞凋亡增加，提高心肌组织Caspase-3表达及活性以及Bcl-2/Bax蛋白表达的比值；Cvb-D能够提高线粒体中细胞色素C的表达；提高线粒体基因拷贝数；并且能够促进与线粒体功能密切相关的PCG-1α、Nrf-1基因表达。以上实验结果表明，Cvb-D对DOX心脏毒性具有明显的保护作用，其机制可能与Cvb-D抗氧化作用有关，自由基的清除可能在此过程中发挥重要的作用，同时Cvb-D能够缓解DOX引起的心肌细胞线粒体损伤，抑制由DOX诱导的Caspase-3活化而产生的心肌细胞凋亡，推测Cvb-D对DOX心脏毒性的保护作用可能与其对于线粒体依赖的细胞凋亡途径的抑制作用有关。

全文目录


英汉缩略语名词对照  5-7
摘要  7-10
ABSTRACT  10-14
前言  14-17
第一部分：环维黄杨星 D 对阿霉素诱导的心肌氧化损伤的作用及其机制研究  17-35
  1 材料和方法  17-24
  2 结果  24-32
  3 讨论  32-35
第二部分 细胞凋亡及线粒体损伤在环维黄杨星 D 抗阿霉素心脏毒性中的作用及其机制研究  35-49
  1 材料和方法  35-40
  2 结果  40-45
  3 讨论  45-49
全文总结  49-50
参考文献  50-57
文献综述：PGC-1α与线粒体生成调控在心血管疾病中的作用  57-68
  参考文献  64-68
致谢  68-69
攻读学位期间的论文发表情况  69-70

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药理学 > 实验药理学
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