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美洛昔康经皮给药系统的设计与药物动力学评价

作　者: 袁悦
导　师: 钟大放
学　校: 沈阳药科大学
专　业: 药学
关键词: 美洛昔康 经皮给药 微乳 药物动力学 液相色谱-串联质谱法
分类号: R94
类　型: 博士论文
年　份: 2007年
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内容摘要


目的：本文以水难溶性药物美洛昔康为模型药物，为避免口服给药引起的对胃肠道的刺激，减少系统毒性，分别制备美洛昔康凝胶剂和微乳经皮给药制剂。考察美洛昔康凝胶在大鼠、比格犬和人体内的药动学及局部组织分布，一方面验证美洛昔康在靶组织的富集程度及药物进入全身血液循环的量，另一方面研究该药物的经皮渗透机制。方法：在处方前研究中，采用高效液相色谱法（HPLC）建立了美洛昔康的体外分析方法；测定了药物的溶解度及油水分配系数；为满足漏槽条件对接收介质进行选择；考察了不同促渗剂的促渗作用，筛选出最佳的促渗剂。在处方前研究的基础上，以Carbopol 940作为凝胶基质，在单因素考察的基础上，利用正交设计对凝胶剂的处方进行优化。通过假三元相图和体外经皮渗透实验考察各因素对微乳形成的影响，以药物在微乳中的溶解度和经皮渗透速率为指标，从而筛选出最优处方。以微乳的电导、粘度、粒径等物理化学性质为指标，对微乳的结构进行推测，并对微乳的物理化学性质与其透皮速率之间的相关性进行了评价。以扶他林（双氯芬酸软膏）为阳性对照药，采用醋酸致小鼠扭体实验、二甲苯致小鼠耳肿胀实验、蛋清致大鼠足跖肿胀实验及棉球致大鼠肉芽肿实验，分别对美洛昔康凝胶剂和微乳剂外用的抗炎作用和炎性镇痛作用进行药效学研究。采用高效液相色谱法和液相色谱-串联质谱法（LC／MS／MS）测定美洛昔康凝胶剂经皮用药后大鼠、犬和人体内的血浆、肌肉和滑液等组织中的药物浓度，进而探讨美洛昔康经皮给药后的药动学行为和经皮渗透机制。结果：在处方前研究中，测得美洛昔康溶解度具有pH依赖性，当pH＞7.4时，溶解度迅速增加。以蒸馏水为水相时，美洛昔康的油水分配系数为1.84±0.10。体外经皮渗透实验选择20％乙醇-pH7.4磷酸盐缓冲液作为接收介质。促渗剂选择为卡必醇（Transcutol）。美洛昔康凝胶剂的处方确定为1.0％的卡波姆（Carbopol）、20％的丙二醇（PG）、10％的Transcutol。稳定性实验结果表明高温对凝胶剂的含量影响较大，凝胶剂应常温密封保存。美洛昔康微乳透皮给药传递系统，最终处方为美洛昔康0.375％，肉豆蔻酸异丙酯（IPM）5％，Tween 85／乙醇（1:1）50％和水，计算得到其经皮渗透速率为5.40μg／cm2／h。测得微乳的粒径为36.9 nm，由透射电镜形态学考察显示微乳乳滴为圆球形，外观圆整。核磁共振波谱（NMR）法确证表明药物分子结构中的羟基易与表面活性剂聚氧乙烯链上的氧结合成氢键。美洛昔康凝胶剂和微乳剂局部外用具有良好的炎性镇痛效应，可以控制急性炎症并能降低炎症晚期的增生性反应。大鼠分别灌胃和经皮给予7.5 mg／kg美洛昔康后，经皮给药血浆中药物浓度远低于灌胃给药，AUC0-t值分别为54.9μg·h／mL和480.1μg·h／mL；肌肉中药物浓度相当，经皮给药的AUC0-t值（25.2μg·h／mL）略高于灌胃给药的AUC0-t值（17.2μg·h／mL）。说明经皮给药血药浓度低，靶部位药物浓度高，从而减少了高血药浓度所导致的系统毒副作用。犬分别经皮和口服给予1.25mg／kg和0.31 mg／kg美洛昔康后，结果显示经皮和口服给药的Cmax分别为22±9 ng／mL和780±136 ng／mL，AUC0-t分别1.00±0.43μg·h／mL和23.87±8.26μg·h／mL；12 h经皮给药的关节滑液与血药浓度比值（7.68）远远的高于口服给药的滑液与血药浓度的比值（0.87），表明经皮给药后药物有在滑液浓集的特点；给药部位滑液的药物浓度(Cmax为167.36±60.17)远高于未给药部位滑液的浓度(Cmax为20.60±12.34)，说明经皮给药部位滑液中的药物除了少量由血液循环再分布外，主要是由于药物经皮直接渗透进入滑液的结果。美洛昔康分别以口服（7.5 mg）和经皮（30 mg）给予10名健康受试者，计算得到美洛昔康凝胶经皮给药后的AUC0-t仅为口服给药的1.02％，表明药物进入系统循环的量很小。经皮给药后的t1／2（60.4±47.7 h）延长，大约是口服给药t1／2（27.9±11.3h）的2.16倍，这是因为皮肤起到了储库的作用，药物缓慢地渗透到靶组织。每位患者分别口服和经皮给予7.5 mg和15 mg的美洛昔康，结果表明达峰时刻的滑液与血浆中药物浓度的比分别为0.68和9.6，经皮给药后药物有在滑液浓集的特征。结论：制备了美洛昔康凝胶和美洛昔康微乳两种经皮给药制剂，建立的HPLC和LC／MS／MS法快速、灵敏、可靠，可以应用于美洛昔康在动物和人体内的药动学研究。美洛昔康在大鼠、比格犬和人体内的血浆及肌肉、滑液等局部组织的药物浓度测定结果表明，该药经皮给药进入系统循环的量少，靶组织的浓度相对较高。美洛昔康局部给药的经皮渗透机制主要是通过直接渗透进入皮下靶组织，而血液循环再分布是次要的。为美洛昔康经皮给药新剂型的开发和临床应用提供了科学依据。

全文目录


摘要  13-16
ABSTRACT  16-20
缩略语说明  20-22
第一章 绪论  22-35
  1.1 经皮给药系统的研究概况  22-27
    1.1.1 经皮给药系统的优点  22
    1.1.2 国内外研究进展  22-23
    1.1.3 药物的类型及特点  23
    1.1.4 促进药物经皮吸收的物理化学方法  23-24
    1.1.5 局部治疗的经皮给药制剂  24-27
  1.2 局部给药系统的体内外评价  27-31
    1.2.1 体外渗透实验模型  27-29
    1.2.2 经皮给药的体内分析方法  29-30
    1.2.3 局部给药的经皮渗透途径  30-31
  1.3 模型药物的选择  31-33
  1.4 研究目的及实验方案  33-35
第二章 处方前研究工作  35-45
  2.1 实验仪器与材料  35
  2.2 美洛昔康体外分析方法  35-37
    2.2.1 检测波长的选择  36
    2.2.2 色谱条件  36
    2.2.3 标准曲线  36-37
    2.2.4 分析方法的确证  37
  2.3 美洛昔康的基本理化性质  37-39
    2.3.1 溶解度的测定  37
    2.3.2 表观油水分配系数的测定  37-38
    2.3.3 结果与讨论  38-39
  2.4 美洛昔康经皮渗透性的研究  39-44
    2.4.1 接收液的选择  39-40
    2.4.2 渗透促进剂对美洛昔康体外经皮渗透性的影响  40-44
  2.5 小结  44-45
第三章 美洛昔康凝胶剂的制备  45-54
  3.1 实验仪器与材料  45
  3.2 体外分析方法的建立  45-46
    3.2.1 凝胶剂的体外经皮渗透实验  45
    3.2.2 含量测定  45-46
  3.3 凝胶剂的制备  46-51
    3.3.1 凝胶基质的选择  46-47
    3.3.2 促渗剂的选择  47
    3.3.3 处方优化  47-49
    3.3.4 最优处方及制备工艺  49-51
  3.4 质量考察  51
    3.4.1 外观  51
    3.4.2 粘度  51
    3.4.3 酸碱度  51
    3.4.4 含量  51
  3.5 稳定性考察  51-53
    3.5.1 影响因素实验  51-52
    3.5.2 加速实验  52
    3.5.3 室温留样实验  52-53
    3.5.4 讨论  53
  3.6 刺激性  53
  3.7 小结  53-54
第四章 美洛昔康微乳经皮给药系统的研究  54-75
  4.1 实验仪器与材料  54-55
  4.2 微乳的形成机理及结构理论  55
    4.2.1 微乳的形成机理  55
    4.2.2 微乳的结构理论  55
  4.3 微乳的制备  55-63
    4.3.1 表面活性剂的选择  55-57
    4.3.2 伪三元相图的绘制  57
    4.3.3 微乳体外经皮渗透实验  57-58
    4.3.4 助表面活性剂的选择  58-59
    4.3.5 油相的选择  59-60
    4.3.6 Km值选择  60
    4.3.7 处方筛选  60-63
  4.4 微乳理化性质的研究及结构确证  63-69
    4.4.1 电导率  64-65
    4.4.2 粘度  65-66
    4.4.3 粒径  66-68
    4.4.4 粒子形态  68
    4.4.5 NMR法确证药物在微乳中的增溶部位  68-69
  4.5 促渗剂对微乳的影响  69-71
  4.6 优化微乳的稳定性考察  71-73
  4.7 微乳的皮肤刺激性实验  73
  4.8 小结  73-75
第五章 美洛昔康凝胶和微乳制剂的初步药效学研究  75-84
  5.1 实验仪器与材料  75
  5.2 实验方法  75-77
    5.2.1 镇痛药效学实验  75-76
    5.2.2 抗炎药效学实验  76-77
    5.2.3 统计学检验方法  77
  5.3 实验结果  77-82
    5.3.1 凝胶剂药效学实验结果  77-78
    5.3.2 微乳剂药效学实验结果  78-82
  5.4 讨论  82
  5.5 小结  82-84
第六章 美洛昔康凝胶在大鼠体内的药物动力学及局部组织分布  84-96
  6.1 实验设计  84-85
    6.1.1 实验动物  84
    6.1.2 药液配制  84
    6.1.3 给药方案  84
    6.1.4 样品采集  84-85
    6.1.5 数据处理  85
  6.2 定量分析方法的建立  85-91
    6.2.1 仪器  85
    6.2.2 药品与试剂  85
    6.2.3 色谱条件  85-86
    6.2.4 血浆样品处理  86
    6.2.5 组织样品处理  86
    6.2.6 分析方法确证  86-91
  6.3 实验结果  91-93
  6.4 讨论  93-96
第七章 美洛昔康凝胶在比格犬体内的药物动力学研究  96-112
  7.1 实验设计  96-97
    7.1.1 实验动物  96
    7.1.2 药品及来源  96
    7.1.3 给药方案  96
    7.1.4 样品采集  96-97
    7.1.5 数据处理  97
  7.2 定量分析方法的建立  97-103
    7.2.1 仪器  97
    7.2.2 药品与试剂  97-98
    7.2.3 分析条件  98
    7.2.4 生物样品处理  98
    7.2.5 分析方法确证  98-103
  7.3 实验结果  103-108
    7.3.1 犬体内的药动学数据处理  103
    7.3.2 血药浓度及药动学参数  103-108
  7.4 讨论  108-110
    7.4.1 分析条件的选择  108-109
    7.4.2 药动学及局部组织分布  109-110
  7.5 小结  110-112
第八章 美洛昔康凝胶在人体内的药物动力学研究  112-126
  8.1 美洛昔康凝胶在健康受试者体内的药动学研究  112-122
    8.1.1 实验设计  112-113
      8.1.1.1 研究对象  112
      8.1.1.2 药品及来源  112-113
      8.1.1.3 给药方案  113
      8.1.1.4 样品采集与处理  113
      8.1.1.5 数据处理  113
    8.1.2 经皮给药后血药浓度测定  113-116
      8.1.2.1 药品与试剂  113-114
      8.1.2.2 仪器与分析条件  114
      8.1.2.3 血浆样品处理  114
      8.1.2.4 分析方法确证  114-116
    8.1.3 口服给药后血药浓度测定  116-118
      8.1.3.1 药品与试剂  116
      8.1.3.2 仪器与色谱条件  116
      8.1.3.3 血浆样品处理  116
      8.1.3.4 分析方法确证  116-118
    8.1.4 实验结果  118-122
    8.1.5 讨论  122
  8.2 美洛昔康凝胶在患者体内的药动学研究  122-125
    8.2.1 实验设计  122-123
    8.2.2 定量分析方法  123
    8.2.3 实验结果  123-124
    8.2.4 讨论  124-125
  8.3 小结  125-126
第九章 结论  126-128
参考文献  128-138
致谢  138-139
作者简历  139-140
附发表论文  140-157

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药剂学
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