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α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药药学研究
作 者: 吕吉祥
导 师: 杨丰科
学 校: 青岛科技大学
专 业: 生物化工
关键词: α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯 合成工艺 质量研究 稳定性
分类号: R91
类 型: 硕士论文
年 份: 2007年
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内容摘要
α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯是托尼萘酸片的主要有效成分之一。托尼萘酸片作为新一代护肝利胆药,与同类药物相比,具有疗效高、副作用小的特点,众多研究表明,该药具有很大的市场竞争力。相信一旦在国内上市,将会有很好的市场前景,为广大肝胆病患者带来新的曙光。本课题首先进行了α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药的合成,以烟酰氯盐酸盐和α,4-二甲基苯甲醇为主要反应原料,三乙胺为催化剂,通过实验得到了α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的合成工艺及方法,通过正交试验确定了该合成的最佳反应条件。并进行了初步放大实验和中试生产;为工业化生产提供了参考数据。为确证α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药的结构,从瑞士(PHARAG AG药厂)购买了α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯标准品,测定了产品及标准品的紫外、核磁共振氢谱、碳谱以及质谱,对比发现产品和标准品的图谱结果一致。对图谱结果进行综合分析,结果表明合成的产品即为α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯。本课题开展了α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药的质量研究。对α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药的性状、鉴别和纯度检查进行了考察研究,并对试验中所用的方法进行了专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等方法学验证,结果均符合中国药典的有关规定,为片剂的临床研究奠定了基础。本课题对α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药进行了影响因素试验、长期试验、加速试验的稳定性检查,结果发现α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药在试验中比较稳定,其外观性状、含量等均基本不变,亦没有降解产物的产生。预测有效期可达五年。
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全文目录
摘要 3-4 ABSTRACT 4-10 第一章 绪论 10-19 1.1 引言 10-11 1.2 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯简介 11 1.3 研究目的和意义 11-14 1.3.1 肝胆疾病概述 11-13 1.3.2 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的应用 13-14 1.3.3 意义 14 1.4 药理和毒理学研究 14-15 1.4.1 药力作用 14-15 1.4.2 药代动力学 15 1.4.3 毒理研究 15 1.4.4 药物相互作用 15 1.4.5 药物过量 15 1.5 国内外研究动态 15-17 1.5.1 国内研究 15-16 1.5.2 国外研究 16-17 1.6 本课题研究内容 17-18 1.6.1 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的合成工艺研究 17 1.6.2 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的结构确证 17 1.6.3 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的质量和稳定性研究 17-18 1.7 结论 18-19 第二章 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的合成研究 19-38 2.1 实验方案的选择 19 2.1.1 实验方案 19 2.1.2 合成方法的确定 19 2.2 工艺流程图 19-20 2.3 实验部分 20-24 2.3.1 实验原料 20 2.3.2 主要仪器及设备 20-21 2.3.3 实验操作 21-23 2.3.4 最终产物的鉴别 23-24 2.4 三废处理及溶剂回收问题 24 2.5 结果与讨论 24-29 2.5.1 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯反应条件的确定 24-27 2.5.2 正交实验法优化合成条件 27-29 2.5.3 重复性试验 29 2.6 产品的四大图谱及解析 29-36 2.6.1 红外光谱(IR) 29-31 2.6.2 紫外吸收光谱(UV) 31 2.6.3 核磁共振氢谱(~1H NMR) 31-33 2.6.4 核磁共振碳谱(~(13)C NMR) 33-35 2.6.5 质谱(MS) 35-36 2.7 反应的收率问题 36 2.8 产品检验 36 2.9 反应注意事项 36 2.10 本章小结 36-38 第三章 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药质量研究 38-71 3.1 引言 38 3.2 主要试剂和仪器 38-39 3.2.1 主要试剂 38-39 3.2.2 主要仪器 39 3.3 一般特性 39 3.4 溶解度 39-40 3.4.1 实验方法 39-40 3.4.2 结果分析 40 3.5 凝点 40-41 3.5.1 实验方法 40 3.5.2 实验过程 40 3.5.3 实验结果 40-41 3.6 折光率 41 3.6.1 实验方法 41 3.6.2 实验过程及结果 41 3.7 吸收系数 41-44 3.7.1 分光光度计的校正和检定 41-42 3.7.2 测定吸收系数 42 3.7.3 吸收系数测定结果 42-44 3.8 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药鉴别 44-49 3.8.1 吡啶环的鉴别 44-45 3.8.2 高效液相色谱鉴别法 45-49 3.8.3 红外光谱鉴别法 49 3.9 原料药纯度检查 49-62 3.9.1 溶液的澄清度与颜色 49-50 3.9.2 氯化物检查 50 3.9.3 硫酸盐检查 50-51 3.9.4 重金属检查 51-52 3.9.5 砷盐检查 52-53 3.9.6 硒含量检查 53-54 3.9.7 水分测定 54-55 3.9.8 炽灼残渣 55-56 3.9.9 有关物质检查 56-62 3.10 原料药含量的测定方法 62-70 3.10.1 方法概述 62 3.10.2 含量测定第一法:酸碱滴定法 62-69 3.10.3 含量测定第二法:高效液相色谱法 69-70 3.11 本章小结 70-71 第四章 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药稳定性研究 71-77 4.1 概述 71 4.2 仪器与试剂 71-72 4.2.1 仪器设备 71 4.2.2 药品与试剂 71-72 4.3 影响因素试验 72-73 4.3.1 高温试验 72 4.3.2 高湿试验 72-73 4.3.3 强光试验 73 4.4 加速试验 73-75 4.5 长期试验 75-76 4.6 本章小结 76-77 全文结论 77-79 参考文献 79-82 附录 82-86 致谢 86-87 研究生期间发表论文 87-88
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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学
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