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α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药药学研究

作 者: 吕吉祥
导 师: 杨丰科
学 校: 青岛科技大学
专 业: 生物化工
关键词: α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯 合成工艺 质量研究 稳定性
分类号: R91
类 型: 硕士论文
年 份: 2007年
下 载: 44次
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内容摘要


α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯是托尼萘酸片的主要有效成分之一。托尼萘酸片作为新一代护肝利胆药,与同类药物相比,具有疗效高、副作用小的特点,众多研究表明,该药具有很大的市场竞争力。相信一旦在国内上市,将会有很好的市场前景,为广大肝胆病患者带来新的曙光。本课题首先进行了α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药的合成,以烟酰氯盐酸盐和α,4-二甲基苯甲醇为主要反应原料,三乙胺为催化剂,通过实验得到了α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的合成工艺及方法,通过正交试验确定了该合成的最佳反应条件。并进行了初步放大实验和中试生产;为工业化生产提供了参考数据。为确证α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药的结构,从瑞士(PHARAG AG药厂)购买了α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯标准品,测定了产品及标准品的紫外、核磁共振氢谱、碳谱以及质谱,对比发现产品和标准品的图谱结果一致。对图谱结果进行综合分析,结果表明合成的产品即为α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯。本课题开展了α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药的质量研究。对α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药的性状、鉴别和纯度检查进行了考察研究,并对试验中所用的方法进行了专属性、线性、范围、准确度、精密度、检测限、定量限、耐用性和系统适用性等方法学验证,结果均符合中国药典的有关规定,为片剂的临床研究奠定了基础。本课题对α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药进行了影响因素试验、长期试验、加速试验的稳定性检查,结果发现α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药在试验中比较稳定,其外观性状、含量等均基本不变,亦没有降解产物的产生。预测有效期可达五年。

全文目录


摘要  3-4
ABSTRACT  4-10
第一章 绪论  10-19
  1.1 引言  10-11
  1.2 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯简介  11
  1.3 研究目的和意义  11-14
    1.3.1 肝胆疾病概述  11-13
    1.3.2 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的应用  13-14
    1.3.3 意义  14
  1.4 药理和毒理学研究  14-15
    1.4.1 药力作用  14-15
    1.4.2 药代动力学  15
    1.4.3 毒理研究  15
    1.4.4 药物相互作用  15
    1.4.5 药物过量  15
  1.5 国内外研究动态  15-17
    1.5.1 国内研究  15-16
    1.5.2 国外研究  16-17
  1.6 本课题研究内容  17-18
    1.6.1 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的合成工艺研究  17
    1.6.2 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的结构确证  17
    1.6.3 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的质量和稳定性研究  17-18
  1.7 结论  18-19
第二章 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯的合成研究  19-38
  2.1 实验方案的选择  19
    2.1.1 实验方案  19
    2.1.2 合成方法的确定  19
  2.2 工艺流程图  19-20
  2.3 实验部分  20-24
    2.3.1 实验原料  20
    2.3.2 主要仪器及设备  20-21
    2.3.3 实验操作  21-23
    2.3.4 最终产物的鉴别  23-24
  2.4 三废处理及溶剂回收问题  24
  2.5 结果与讨论  24-29
    2.5.1 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯反应条件的确定  24-27
    2.5.2 正交实验法优化合成条件  27-29
    2.5.3 重复性试验  29
  2.6 产品的四大图谱及解析  29-36
    2.6.1 红外光谱(IR)  29-31
    2.6.2 紫外吸收光谱(UV)  31
    2.6.3 核磁共振氢谱(~1H NMR)  31-33
    2.6.4 核磁共振碳谱(~(13)C NMR)  33-35
    2.6.5 质谱(MS)  35-36
  2.7 反应的收率问题  36
  2.8 产品检验  36
  2.9 反应注意事项  36
  2.10 本章小结  36-38
第三章 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药质量研究  38-71
  3.1 引言  38
  3.2 主要试剂和仪器  38-39
    3.2.1 主要试剂  38-39
    3.2.2 主要仪器  39
  3.3 一般特性  39
  3.4 溶解度  39-40
    3.4.1 实验方法  39-40
    3.4.2 结果分析  40
  3.5 凝点  40-41
    3.5.1 实验方法  40
    3.5.2 实验过程  40
    3.5.3 实验结果  40-41
  3.6 折光率  41
    3.6.1 实验方法  41
    3.6.2 实验过程及结果  41
  3.7 吸收系数  41-44
    3.7.1 分光光度计的校正和检定  41-42
    3.7.2 测定吸收系数  42
    3.7.3 吸收系数测定结果  42-44
  3.8 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药鉴别  44-49
    3.8.1 吡啶环的鉴别  44-45
    3.8.2 高效液相色谱鉴别法  45-49
    3.8.3 红外光谱鉴别法  49
  3.9 原料药纯度检查  49-62
    3.9.1 溶液的澄清度与颜色  49-50
    3.9.2 氯化物检查  50
    3.9.3 硫酸盐检查  50-51
    3.9.4 重金属检查  51-52
    3.9.5 砷盐检查  52-53
    3.9.6 硒含量检查  53-54
    3.9.7 水分测定  54-55
    3.9.8 炽灼残渣  55-56
    3.9.9 有关物质检查  56-62
  3.10 原料药含量的测定方法  62-70
    3.10.1 方法概述  62
    3.10.2 含量测定第一法:酸碱滴定法  62-69
    3.10.3 含量测定第二法:高效液相色谱法  69-70
  3.11 本章小结  70-71
第四章 α,4-二甲基苯甲醇烟酸酯原料药稳定性研究  71-77
  4.1 概述  71
  4.2 仪器与试剂  71-72
    4.2.1 仪器设备  71
    4.2.2 药品与试剂  71-72
  4.3 影响因素试验  72-73
    4.3.1 高温试验  72
    4.3.2 高湿试验  72-73
    4.3.3 强光试验  73
  4.4 加速试验  73-75
  4.5 长期试验  75-76
  4.6 本章小结  76-77
全文结论  77-79
参考文献  79-82
附录  82-86
致谢  86-87
研究生期间发表论文  87-88

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中图分类: > 医药、卫生 > 药学 > 药物基础科学
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